Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Влияние поражения костного мозга на клинико-лабораторные особенности неходжкинских лимфом
Живописцева, Алия Мирзаевна
Санкт-Петербург
2004 г.
- Ученая степень
- кандидат медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.29
Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние поражения костного мозга на клинико-лабораторные особенности неходжкинских лимфом
На правах рукописи
ЖИВОПИСЦЕВА Алия Мирзаевна
ВЛИЯНИЕ ПОРАЖЕНИЯ КОСТНОГО МОЗГА НА КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ НЕХОДЖКИНСКИХ ЛИМФОМ
14.00.29 — гематология и переливание крови
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург 2004
Работа выполнена в Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова
Научный руководитель: доктор медицинских наук профессор
Новик Андрей Аркадьевич
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор
доктор медицинских наук профессор
Жибурт Евгений Борисович
Зарицкий Андрей Юрьевич
Ведущее учреждение:
Главный военный клинический госпиталь имени Н.Н.Бурденко
Защита диссертации состоится сентября 2004 года в часов на
заседании диссертационного совета Д.208.074.01 в Российском НИИ гематологии и трансфузиологии (193024, Санкт-Петербург, ул.2-ая Советская, д. 16).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Российского НИИ гематологии и трансфузиологии.
Автореферат разослан августа 2004 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
кандидат медицинских наук Быков Виктор Сергеевич
ОБШДЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования.
Неходжкинские лимфомы (НЛ) представляют собой гетерогенную группу лимфоидных неоплазий, которые составляют около 2% всех регистрируемых злокачественных опухолей и встречаются во всех возрастных группах, причем в течение последнего десятилетия отмечается рост заболеваемости на 3-4% в год [Harris R, 1999; Coifier В., 2001]. Вероятность заболевания повышается с возрастом с 0,7 случаев у детей до 20 случаев у пожилых на 100.000 населения в год.
Идентифицировано около 40 различных морфологических видов НЛ [Armitage J., 1998; Jaffe E., 2001], имеющих индолентное или агрессивное течение [Hoffman R., 2000], активно разрабатываются новые методы диагностики и лечения, внедрены схемы химиотерапии, значительно увеличившие число ремиссий и длительность жизни больных. Такая клинико-морфологическая неоднородность НЛ, а также значительное количество вариантов программного лечения, отличающегося по степени токсичности, делают весьма ответственной проблему выбора программы терапии для каждого конкретного больного.
Оптимизации подбора схемы противоопухолевого лечения во многом способствуют прогностические факторы и модели [Bremnes R., 1999; Coiffier В., 2001; Bernard J., 2002]. Так, Международный прогностический индекс (IPI) по совокупности ряда объективных показателей, имеющих прогностическое значение, позволяет до начала терапии определить вероятность достижения ремиссии и ее длительность у больных агрессивными неходжкинскими лимфомами.
Частота поражения костного мозга у больных НЛ в момент постановки диагноза в различных выборках существенно отличается. При индо-лентных НЛ (ИЛ) поражение костного мозга, по мнению ряда исследователей, колеблется от 48% до 90%, при агрессивных (АЛ) от 13% до 38% [Juneja К., 1990; Weisenburger D., 2000; Pezzella F., 2000; Vega F., 2001]. Клиническая картина поражения костного мозга при НЛ не имеет строго специфических черт, при этом определение степени распространения опухоли в костном мозге чрезвычайно важно для прогноза заболевания и выбора тактики лечения больного. Так, по данным ряда авторов, 5-летняя выживаемость при использовании современных методов лечения НЛ без поражения костного мозга составляет 65% - 85%, а при вовлечении в процесс костного мозга - 25% - 48% [Heinz R., 1997; Mounier R, 1998; Zemu-nik Т., 1998; Vose J., 2002]. Однако до настоящего времени влияние поражения костного мозга на клинико-лабораторные особенности отдельных морфологических вариантов НЛ изучено недостаточно, нет единого мнения о прогностическом значении вовлечения в опухолевый процесс кост-
костного мозга на течение и исход заболевания. Все вышеприведенные положения обусловливают актуальность данного исследования.
Цель исследования.
Изучить особенности клинической картины и лабораторных показателей у больных неходжкинскими лимфомами с поражением костного мозга и определить значение данного фактора для прогнозирования эффективности химиотерапии первой линии и выживаемости больных.
Задачи исследования.
1. Изучить частоту и тип поражения костного мозга у больных индолентными и агрессивными неходжкинскими лимфомами.
2. Изучить влияние поражения костного мозга на клинико-лабораторные показатели у больных индолентными неходжкинскими лимфомами.
3. Изучить влияние поражения костного мозга на клинико-лабораторные показатели у больных агрессивными неходжкинскими лим-фомами.
4. Определить влияние поражения костного мозга на эффективность химиотерапии первой линии и выживаемость больных индолентны-ми и агрессивными неходжкинскими лимфомами.
Научная новизна.
Впервые на репрезентативном клиническом материале, включающем 202 первичных больных НЛ с морфологически идентифицированным вариантом заболевания в соответствии с ВОЗ - классификацией 2001г. проанализировано влияние поражения костного мозга на основные клинические и лабораторные показатели больных индолентными и агрессивными НЛ и эффективность химиотерапии первой линии. Проведен сравнительный анализ общей и безрецидивной выживаемости при неходжкинских лимфомах в зависимости от вовлечения в опухолевый процесс костного мозга, изучено прогностическое значение типа поражения костного мозга.
Практическая значимость работы.
Определены частота и тип поражения костного мозга у больных ин-долентными и агрессивными НЛ. Выявлены клинико-лабораторные особенности различных морфологических вариантов НЛ с поражением костного мозга, улучшающие качество первичного диагноза и мониторинга за состоянием больных. Получены данные, определяющие влияние поражения костного мозга на вероятность ответа на химиотерапию первой линии и выживаемость, способствующие оптимизации подбора индивидуальных программ лечения для больных НЛ.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Частота и тип поражения костного мозга при НЛ достоверно различаются в группе индолентных и агрессивных неходжкинских лим-фом.
2. Поражение костного мозга оказывает влияние на клинико-лабораторные особенности как индолентных, так и агрессивных НЛ.
3. Вовлечение в опухолевый процесс костного мозга влияет на эффективность химиотерапии первой линии при индолентных НЛ.
4. Вероятность достижения полной и частичной ремиссии при агрессивных НЛ не связана с поражением костного мозга.
5. Поражение костного мозга - негативный прогностически значимый показатель для общей и безрецидивной выживаемости при индо-лентных и агрессивных НЛ..
Реализация работы.
Разработанная система диагностики поражения костного мозга и прогнозирования течения НЛ применяется в клинике гематологии и клинической иммунологии ВМедА, гематологическом отделении 442 Окружного военного клинического госпиталя им.. З.П.Соловьева, гематологическом отделении Дорожной клинической больницы г. Санкт-Петербурга. Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры гематологии и клинической иммунологии ВМедА им. СМ. Кирова.
Апробация работы.
Основные положения работы доложены на научно-практических конференциях: "Клиническая лабораторная диагностика - состояние и перспективы" (Санкт-Петербург, 1996), "Актуальные вопросы лекарственной терапии злокачественных опухолей" (Челябинск, 1996), VI Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном- лечебном учреждении" (Санкт-Петербург, 2003), Международной Российско-Голландской конференции "Диагностика и лечение лимфом" (Санкт-Петербург, 2002).
Публикации.
По теме диссертационного исследования опубликованы 4 печатные работы.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 237 источников, в том числе 6 отечественных и 231 зарубежный, и 17 приложений. Текст иллюстрирован 38 таблицами, 24 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Клиническая характеристика больных.
Для решения поставленных задач обследовано 202 первичных больных НЛ, наблюдавшихся в клинике гематологии и клинической иммунологии Военно-медицинской академии, гематологических отделениях Ленинградской областной клинической больницы, Дорожной клинической больницы г. Санкт-Петербурга, ГВКГ им. Н.Н.Бурденко (г. Москва), в период с 1995 по 2002 гг.
Все больные были разделены согласно клинической классификации лимфоидных неоплазий [^Нэйтап, EJaffe, 1999] на две группы: индо-лентные НЛ и агрессивные НЛ (табл. 1).
Таблица 1
Общая клиническая характеристика больных__
Показатель Индолеитные НЛ Агрессивные НЛ Р
Количество больных 122 80
Средний возраст, (интервал), лет 60(30-82) 47,5 (15-88) <0,05
Возрастные группы <60лет 56(45.9%) 60(75,0%) <0,001
>60лет 66(54.1%) 20(25.0%) <0,001
Пол мужской 80 (65.6%) 51 (63,8%) >0,05
женский 42 (34,4%) 29(36,2%) >0.05
Соматический статус 0-1 81 (66,4%) 40 (50,0%) <0,05
ВОЗ (баллы) 2-4 41 (33.6%) 40 (50,0%) <0.05
Стали* III - IV (Ann Arbor) 113(92,6%) 70(87.5%) >0.05
Наличие B-симптомов 19(15.6%) 41 (51,2%) <0.001
Большое опухолевое образова- 15 (12,3%) 19(23,8%) <0,05
ние (более 70мм)
Экстранодальные поражения 110(90.2%) 54(67,5%) <0,001
При АЛ основным методом терапии была полихимиотерапия (схема CHOP или СНОР-подобные режимы), а при ИЛ с одинаковой частотой применяли монохимиотерапию (хлорбутин+преднизолон) и полихимиотерапию (схема СОР или CVP).
В соответствии с рекомендациями ВОЗ использовали следующие критерии оценки результата лечения: полная ремиссия (ПР), частичная ремиссия (ЧР), менее чем частичная ремиссия (МЧР), стабилизация заболевания (СЗ), прогрессирование заболевания (ПЗ), рецидив (Р).
Методы исследования.
Обследование больных состояло из последовательного применения физикальных, лабораторных, инструментальных методов исследования, с обязательным определением системных опухолевых маркеров, проведением рентгенографии органов грудной клетки, ультразвукового исследования брюшной полости и забрюшинного пространства, фиброгастродуодено-
скопии, компьютерной томографии грудной клетки, брюшной полости, за-брюшинного пространства и таза.
Морфологический вариант НЛ определяли в соответствии с ВОЗ-классификацией лимфоидных неоплазий 2001 г. на основании гистологического и при необходимости иммуногистохимического исследования образцов опухолевой ткани.
Вовлечение в опухолевый процесс костного мозга определяли на основании данных его цитологического и гистологического исследования.
Для оценки общесоматического статуса больных использовали шкалу Карновского в модификации Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG, 1989 г.).
Стадию заболевания определяли согласно классификации, принятой в Ann-Arbor (1971г.).
Статистическая обработка результатов исследования (описательная статистика, проверка гипотезы нормальности распределения случайной величины в сравниваемых группах по критерию Колмогорова-Смирнова, оценка значимости различия средних значений в несвязанных выборках по U-критерию в тесте Манн-Уитни, оценка значимости различия долей в несвязанных выборках по t-критерию, с использованием вспомогательной переменной Фишера и, при необходимости (доля 0% или 100%), поправки Йетса выполнялись с использованием прикладных программ Microsoft Windows (Microsoft Excel, Ver. 97 SR-1) и STATISTICA 5.5 for Windows.
Результаты исследований.
Поражение костного мозга было выявлено достоверно чаще у больных ИЛ (84,4% случаев), чем АЛ (31,2% случаев), причем при ИЛ преобладал диффузный тип поражения (77,7% случаев), тогда как при АЛ - очаговый (80,0% случаев) (табл. 2).
Таблица 2
Характеристика поражения костного мозга по данным трепанобиопсии.
Показатель Индолентные HJI Агрессивные НЛ Р
Поражение костного мозга, абс. (%) 103 (84,4%) 25(31.2%) <0,05
Тип поражения, абс. (%): -очаговый -диффузный 23 (22,3%) 80 (77.7%) 20 (80,0%) 5 (20.0%) <0,05 <0.05
Наибольшую частоту поражения костного мозга наблюдали при лимфоме из малых лимфоцитов, фолликулярных лимфомах, лимфоме мантийной зоны, периферической Т-клеточной лимфоме.
При изучении ИЛ больные были разделены на две группы в зависимости от вовлечения в опухолевый процесс костного мозга. В первую группу вошли больные ИЛ без поражения костного мозга, во вторую -больные с поражением костного мозга (табл. 3).
Таблица 3
Клиническая характеристика больных ИЛ в зависимости
от по ражения костного мозга
Показатель Без поражения костного мозга <п=19) С поражением костного мозга (п=103) Р
Средний возраст (интервал), лет: 54.0(30 -78) 61.0(34-82) <0.05
Возрастные группы: <60лет >60лет 13 (68.42 %) 6(31.58%) 43 (41.75 %) 60(58.25%) <0,05 <0.05
Пол: мужской женский 5 (26.32 %) 14 (73.68 %) 75 (72.82 %) 28 (27,18 %) <0.001 <0.001
Соматический статус ВОЗ (баллы): 0-1 2-4 14(73.69%) 5 (26.31 %) 67 (65,05 %) 36 (34.95 %) >0.05 >0.05
В-симптомы: 5 (26.32 %) 14(13,59%) >0.05
Большое опухолевое образование, "Bulky disease" > 70 мм: 2(10.52 %) 13(12.62%) >0.05
Лимфаденопатия: - отсутствие - периферическая - висцеральная - сочетанная 3(15,79%) 5(26.32%) 5 (26,32 %) 6(31,57%) 16(15.53%) 36 (34,95%) 8 (7,77%) 43 (41.75 %) >0.05 >0,05 <0,05 >0,05
Наличие экстранодальных поражений (исключая поражение костного мозга) 7(36,84%) 64(62,14%) <0,05
Спленомегалия 4 (21.05%) 60 (58,25 %) <0.01
Гепатомегалия 0 (0.00%) 17(16.50%) <0.05
1Р1 (баллы): 0-1 2-3 4-5 14 (73,68%) 5 (26,32%) 0 (0.00%) 26 (25,24%) 74 (71,85%) 3 (2.91%) <0.001 <0,001 >0.05
Во 2-й группе преобладали лица пожилого возраста, в 1-й группе — большая часть больных была моложе 60 лет. Во 2-й группе преобладали мужчины, в первой - женщины. Показатели общесоматического статуса у большинства больных обеих групп составляли 0-1 балл.
Достоверных различий в частоте встречаемости В-симптомов и больших опухолевых образований в сравниваемых группах не отмечено. В обеих группах преобладал сочетанный характер лимфаденопатии. Спле-номегалию и гепатомегалию в большем проценте случаев выявляли в группе ИЛ с поражением костного мозга (соответственно 58,25% и
16,50%), тогда как при отсутствии поражения костного мозга спленомега-лию зарегистрировали лишь у 21,05% больных, а гепатомегалии отмечено не было. Экстранодальные поражения достоверно чаше определяли во 2-й группе (62,14%) по сравнению с 1-й (36,84%), что наряду с гепатосплено-мегалией отражает диссеминированный характер опухолевого процесса у больных ИЛ с поражением костного мозга. Значения Международного прогностического индекса (1Р1) были достоверно хуже во 2-й группе и составили у большинства больных от 2 до 3 баллов (71,85% случаев) в отличие от 1-й группы, где у 73,68% больных 1Р1 колебался от 0 до 1 балла.
Таблица 4
Основные показатели периферической крови у больных ИЛ _в зависимости от поражения костного мозга_
Без поражения костного С поражением костного
Показатель мозга мозга Р
Мелиана 25% и 75% процентили Медиана 25% и 75% процентили
Гемоглобин, г/л 127.0 117.0:137.0 119.0 98.0; 138.0 >0.05
Лейкоциты, х 10ч/л 5.9 4.7; 7.4 273 10.0:65.4 <0.001
Тромбоциты, хЮ'/л 209.0 180,0; 230,0 171,0 120.0; 239.0 >0,05
Лимфоциты. % 36.0 15.0; 43.0 81.0 58.0; 90.0 <0.001
Лимфоциты, х109/л 1.8 1.0; ЗД 18,1 5,7; 57.2 <0.001
СОЭ, мм/ч 12 7; 20 12 7; 20 >0.05
Изучение гемограмм выявило в группе больных ИЛ с поражением костного мозга достоверное увеличение количества лейкоцитов, которое значительно превышало верхнюю границу нормы, главным образом за счет лимфоцитов, представляющих периферический пул опухолевого клона. Отмечалась также тенденция к развитию анемии и тромбоцитопении в группе ИЛ с поражением костного мозга, что, вероятно, обусловлено депрессией нормального костномозгового кроветворения опухолевым клоном, однако статистически достоверных различий в сравниваемых группах установлено не было (табл. 4).
Сравнительный анализ миелограмм показал характерные цитологические признаки вовлечения в опухолевый процесс костного мозга: достоверно более высокие показатели клеточности, а также повышение количества лимфоцитов и снижение уровня нейтрофилов у больных ИЛ с поражением костного мозга (табл. 5).
Таблица 5
Основные показатели миелограммы у больных ИЛ
в зависимости от поражения костного мозга_
Показатель Без поражения костного мозга С поражением костного мозга Р
Медиана 25% и 75% процентили Медиана 25% и 75% процентили
Клеточность. хЮ'/л 54.75 36.05:79.25 89.0 51> 137.5 <0.01
Лимфоциты. % 15.0 9.8: 18.6 71.8 47.2: 87.8 <0.001
Лимфоциты, х 1О'/л 6.28 3.67; 10.84 64.66 2526:102.9 <0.001
Бласты. % 0.7 02:0.95 02 0.0:0.8 >0.05
Бласты. х10"/л 0.26 0.035; 0.665 0.17 0.0; 0,74 >0.05
Нейтрофнлы, % 55.0 51.6:63,8 18.6 6.5:33.4 <0.001
Нейтрофилы. хЮч/л 26.1 19.4:46.5 14.78 6.4:24.8 <0.01
Изучение биохимических показателей выявило в группе ИЛ с поражением костного мозга достоверное повышение уровня ЛДГ, что отражает наличие значительного объема опухолевой массы у этих больных (табл. 6).
Таблица 6,
Основные биохимические показатели у больных ИЛ
в зависимости от поражения костного мозга_
Без поражения костного С поражением костного
Показатель мозга мозга Р
Медиана 25% и 75% процентили Медиана 25% и 75% процентили
ЛДГ. Ед/л 148,55 120.0; 186,0 217,0 149.5; 329.5 <0.001
ЩФ. Ел/л 72,5 58.0; 88.0 80,0 67.0:105.0 >0.05
ГТТП, Ед/л 16,35 9.4; 20.87 17.54 12.7; 31.28 >0,05
Фибриноген, г/л 3.125 2.7;3.5 3 2 2.6; 3.75 >0,05
Церулоплазмин, г/л 0.375 0.33:0.49 0,4 0.36; 0.475 >0.05
Общий белок, г/л 67,9 64.6:69.3 65.8 63.2; 68,3 >0,05
Альбумин, г/л 38.5 29.6:44,1 34.0 283; 39.2 >0.05
Медиана уровня щелочной фосфатазы, ГТТП, церулоплазмина была выше, а медиана уровня общего белка, альбумина ниже у больных ИЛ с поражением костного мозга по сравнению с группой без вовлечения костного мозга, однако данные различия не носили статистически достоверный характер.
При изучении клинико - лабораторных особенностей АЛ больные были также разделены на две группы в зависимости от вовлечения в опу-
холевый процесс костного мозга. В первую группу вошли больные АЛ без поражения костного мозга, вторую группу составили больные с поражением костного мозга (табл. 7).
Таблица 7
Клиническая характеристика больных АЛ в зависимости от поражения костного мозга _
Показатель Без поражения костного мозга <п=55) С поражением костного мозга (п=25) Р
Средний возраст (интервал), лет: 45.0(15 -88) 51,0(20 - 74) >0.05
Возрастные группы: <60лет >60лет 40 (72,73 %) 15 (27.27 •/.) 20 (80,00 %) 5 (20.00%) >0,05 >0.05
Пол: мужской женский 36 (65.45 •/.) 19 (34.55 %) 15(60.00%) 10 (40.00 %) >0.05 >0.05
Соматический статус ВОЗ (баллы): 0-1 2-4 26 (47.27 %) 29 (52.73 V.) 14(56.00%) 11 (44.00%) >0,05 >0.05
В-симптомы: 24 (43.64 •/.) 17(68.00%) <0.05
Большое опухолевое образование, "Bulky disease" > 70 мм: 12(21.81%) 7(28.00%) >0.05
Лимфаденопатия: -отсутствие • периферическая - висцеральная - сочетание периферической и висцеральной 4(7.27%) 12(21.82%) 7(12,73%) 32(58,18%) 0(0,00%) 8 (32.00%) 1 (4,00%) 16(64,00%) >0,05 >0,05 >0.05 >0,05
Наличие экстранодальных поражений (исключая поражение костного мозга ) 30 (54.55 %) 12(48.00%) >0,05
Спленомегалия 21 (38.18%) 12(48.00%) >0,05
Гепатомегалия 8 (14,55 %) 9(36.00%) <0.05
IPI (баллы): 0-1 2-3 4-5 24 (43,64%) 29(52,72%) 2 (3.64%) 7 (28,00%) 17 (68,00%) 1 (4.00%) >0,05 >0,05 >0.05
В обеих группах преобладали мужчины, достоверной разницы в возрасте больных выявлено не было. Показатели общесоматического статуса составляли 0-1 балл у 56,0% больных 2-й группы и у 47,27% больных 1-й группы без достоверных различий.
Симптомы опухолевой интоксикации достоверно чаще отмечались у больных АЛ с поражением костного мозга (68,0%), чем у больных АЛ без вовлечения костного мозга (43,64%). Большие опухолевые образования (Bulky disease) чаще наблюдали во 2-й группе (28,0%) в отличие от 1-й (21,81%), однако это различие не носило статистически достоверный характер. В обеих группах преобладал сочетанный характер поражения лим-
фатических узлов. Экстранодальные поражения были выявлены почти у половины больных обеих групп. Достоверных различий в частоте сплено-мегалии не отмечено, хотя данный признак чаше наблюдали у больных АЛ с поражением костного мозга (48,0%) по сравнению с группой без вовлечения костного мозга (38,18%). Гепатомегалию чаше выявляли в группе АЛ с поражением костного мозга (36,0%), чем в группе сравнения (14,55%). Значения Международного прогностического индекса составили 2-3 балла более чем у половины больных обеих групп.
Таблица 8
Основные показатели периферической крови у больных АЛ _в зависимости от поражения костного мозга_
Показатель Без поражения костного мозга С поражением костного мозга Р
Медиана 25% и 75% ороиентили Медиана 25% и 75% процеитили
Гемоглобин, г/л 119.0 91.0:137.0 121.0 105.0: 130.0 >0.05
Лейкоциты, х 1О'/л 6.5 5.2; 8.0 10.9 7.2:31.6 <0.01
Тромбоциты, хЮ'/л 250.0 188,0; 308,0 258.0 165,0; 322,0 >0,05
Лимфоциты. % 27.0 21.0:37.0 44.0 24.0; 78.0 <0.05
Лимфоциты, хЮ'/л 1.8 1.4; 2,3 2.7 1,08:28.8 <0,05
СОЭ. мм/ч 18 8:35 18 10; 33 >0.05
Изучение показателей периферической крови выявило у больных АЛ с поражением костного мозга достоверное увеличение количества лейкоцитов, относительный и абсолютный лимфоцитоз вследствие опухолевой пролиферации (табл. 8). В этой же группе отмечалась тенденция к развитию анемии.
При сравнении миелограмм отмечено достоверное повышение количества лимфоцитов у больных АЛ с поражением костного мозга (медиана 21,0% в отличие от 12,6% в группе сравнения).
Биохимическое исследование системных опухолевых маркеров показало, что уровень церулоплазмина был достоверно выше в группе АЛ с поражением костного мозга, что отражает высокую биологическую активность опухоли и значительный объем опухолевой массы у больных этой группы. Медиана уровня щелочной фосфатазы и мочевой кислоты была выше у больных АЛ с поражением костного мозга по сравнению с группой без вовлечения костного мозга, однако данные различия не были статистически достоверными (табл. 9).
Таблица 9
Основные биохимические показатели у больных АЛ
в зависимости от поражения костного мозга_
Без поражения костного С поражением костного
Показатель мозга мозга Р
Медиана 25% и 75% процентили Медиана 25% и 75% процентили
лдг. Ед/л 267.5 162.2: 350.0 267.4 226.1:401.0 >0.05
ЩФ. Ед/л 86.0 74.0: 100.5 94.5 79.0:132.0 >0.05
ГТТП.Ед/л 22.8 12.7:46.2 23.78 15.0; 41,2 >0.05
Фибриноген, г/л 3.75 3.1:4.6 3.825 3.0:4.7 >0.05
Керулоплазмин. г/л 0.415 034:0.52 0.49 0.42; 0.59 <0.05
Мочевая кислота, моль/л 0,266 0Д24; 0,367 036 0,15; 0^52 >0,05
Общий белок, г/л 69.45 65,6; 73,2 69,8 66.4; 72.0 >0,05
Альбумин, г/л 34.3 26.5:38.5 34,2 25.2; 36Л >0.05
Изучение эффективности химиотерапии 1-й линии у больных ИЛ выявило существенные различия в сравниваемых группах (табл. 10).
Таблица 10
Эффективность терапии первой линии у больных ИЛ
в зависимости от поражения костного мозга_
Результаты терапии Без поражения костного мозга <п=19) С поражением костного мозга <п=85) Р
Полная ремиссия Частичная ремиссия 16(84,21 %) 2(10.53%) 7 (8,24 %) 30 (35.29 %) <0,001 <0.05
Отсутствие ответа 1 (5.26 %) 48(56.47%) <0.001
В группе больных ИЛ с поражением костного мозга ответ на химиотерапию (полная + частичная ремиссии) был зарегистрирован только у 43,53% больных, при отсутствии вовлечения в опухолевый процесс костного мозга этот показатель составил 94,74%.
При изучении связи типа поражения костного мозга с результатами химиотерапии было выявлено неблагоприятное влияние диффузного поражения костного мозга на эффективность лечения при ИЛ. В группе больных с очаговой инфильтрацией костного мозга ответ на лечение был получен у 71,43% больных, а в группе больных с диффузным поражением костного мозга - у 34,38%.
Достоверных различий в результате химиотерапии 1-й линии при АЛ с поражением и без поражения костного мозга выявлено не было (табл.
Таблица 11
Эффективность терапии первой линии у больных АЛ
в зависимости от поражения костного мозга_
Результаты терапии Ьез поражения костного мозга (п-54) С поражением костного мозга (п=24) Р
Полная ремиссия Частичная ремиссия 30(55.56%) 13(24.07%) 10(41.66%) 7 (29.17%) >0.05 >0.05
Отсутствие ответа . И (20.37%) 7(29.17%) >0.05
Таким образом, в результате исследования было установлено, что при агрессивных НЛ поражение костного мозга не влияет на эффективность химиотерапии 1-й линии по программам CHOP или СНОР-like. При этом было выявлено достоверное негативное влияние поражения костного мозга на результаты химиотерапии первой линии у больных индолентными НЛ. Показано также прогностическое значение типа поражения костного мозга: установлено, что диффузный тип является более неблагоприятным фактором, чем очаговый вариант опухолевой инфильтрации костного мозга.
Важными показателями, позволяющими оценить влияние исследуемого фактора на результаты лечения и течение заболевания, являются общая и безрецидивная выживаемости. Проведено исследование функции выживания (дожития) в группах ИЛ и АЛ с поражением и без поражения костного мозга, построены графики кривых выживаемости Каплана-Мейера.
1X1 0.«
о* §0,7
0.4 0.3
•е- оз 0.1 о«
0 1000 2000 »00 «ОМ 0 ODD оооо
RptMX, днк
. Рис.1. Сравнительная характеристика обшей выживаемости при ИЛ с поражением и без поражения костного мозга
По данным сравнительного анализа выявлено, что у больных ИЛ с поражением костного мозга достоверно ниже медиана обшей выживаемости по сравнению с группой без поражения костного мозга (соответственно 6,7 и 7,1 года), а также 10-летняя выживаемость (соответственно 18% и 38%) (рис. 1).
По данным проведенного исследования не отмечено влияния типа поражения костного мозга (диффузный или очаговый) на обитую выживаемость больных ИЛ.
Безрецидивная выживаемость в группе больных ИЛ с поражением костного мозга (особенно при диффузном типе опухолевой инфильтрации) отличалась существенно более низкими показателями: медиана безрецидивной выживаемости составила 0 дней (25-й и 75-й процентили соответственно 0 дней и 245 дней), а двухлетняя выживаемость всего - 2%. У больных ИЛ без вовлечения костного мозга эти показатели были достоверно выше: медиана - 348 дней, 2-летняя выживаемость - 35% (рис. 2).
Рис.2. Сравнительная характеристика безрецидивной выживаемости при ИЛ с поражением и без поражения костного мозга
Было установлено, что на показатели общей выживаемости больных АЛ неблагоприятное влияние оказывает диффузный тип поражения костного мозга. Медиана обшей выживаемости при диффузном типе поражения составила 195 дней (6,5 месяцев), 3-летняя и 5-летняя выживаемости -14%. При очаговом типе опухолевой инфильтрации костного мозга эти показатели были значительно выше: медиана - 1058 дней (2,9 года), 3-летняя общая выживаемость - 45%, 5-летняя - 22% (рис. 3).
- не поражен ' поражен
О МО 1000 1900 2000 2900 ЭООО 3900 «00 4900 Врем* дви
— очаговое •— диффузное
1300 2000 Время, дни
Рис.3. Сравнительная характеристика общей выживаемости при АЛ в зависимости от типа поражения костного мозга
Изучение безрецидивной выживаемости при АЛ позволило установить достоверное негативное влияние поражения костного мозга (особенно диффузного типа) на данный показатель (рис. 4).
Время, дни
Рис.4. Сравнительная характеристика безрецидивной выживаемости при АЛ с поражением и без поражения костного мозга
Так, медиана безрецидивной выживаемости больных АЛ без поражения костного мозга составила 301 день, а при вовлечении в опухолевый процесс костного мозга - 210 дней. К концу 1-го года наблюдения в живых осталось 18% больных с поражением костного мозга и 48% больных без поражения костного мозга, к концу 3-го года соответственно 8% и 18%, а на 5-м году под наблюдением оставались только больные без вовлечения в опухолевый процесс костного мозга (5%) (рис. 4).
Изучение функции выживания в группах сравнения показало, что поражение костного мозга (особенно диффузный тип опухолевой инфильтрации) при АЛ и ИЛ оказывает неблагоприятное влияние на общую и безрецидивную выживаемость.
Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что поражение костного мозга - важный фактор, оказывающий влияние на клинические и лабораторные особенности неходжкинских лимфом, определяющий вероятность ответа на химиотерапию первой линии и имеющий прогностическое значение в отношении показателей общей и безрецидивной выживаемости больных НЛ.
1. Частота вовлечения в опухолевый процесс костного мозга достоверно выше при индолентных НЛ (84,4%), чем при агрессивных НЛ (31,2 %). При этом в группе индолентных НЛ преобладает диффузный (77,7%), а в группе агрессивных НЛ очаговый (80,0%) тип поражения костного мозга.
2. К клиническим особенностям группы индолентных НЛ с поражением костного мозга, отличающих их от группы больных без поражения костного мозга, относятся следующие: достоверно чаще выявляемые спле-номегалия и гепатомегалия, высокая частота экстранодальных поражений, неблагоприятный Международный прогностический индекс, лейкоцитоз, относительный и абсолютный лимфоцитоз в гемограмме, высокая активность системных опухолевых маркеров (ЛДГ), лимфоцитоз, сужение ней-трофильного ряда в миелограмме.
3. К клиническим особенностям группы агрессивных НЛ с поражением костного мозга, отличающих их от группы больных без поражения костного мозга, относятся следующие: более высокая частота встречаемости В-симптомов, гепатомегалии, повышение уровня системных опухолевых маркеров (церулоплазмина), а также лейкоцитоз, относительный и абсолютный лимфоцитоз в гемограмме, лимфоцитоз в миелограмме.
4. Вовлечение в опухолевый процесс костного мозга (особенно диффузный тип поражения) оказывает неблагоприятное влияние на эффективность химиотерапии первой линии у больных индолентными НЛ. При агрессивных неходжкинских лимфомах поражение костного мозга
достоверно не связано с вероятностью достижения полной и частичной ремиссии.
5. Поражение костного мозга оказывает негативное влияние на общую и безрецидивную выживаемость у больных индолентными и агрессивными НЛ и может рассматриваться как неблагоприятный прогностический фактор.
1. В связи с высокой частотой поражения костного мозга (особенно при индолентных неходжкинских лимфомах) и большой диагностической значимостью вовлечения костного мозга в опухолевый процесс, в программу обследования больных неходжкинскими лимфомами необходимо включать не только цитологическое, но и гистологическое исследование костномозгового кроветворения.
2. При прогнозировании эффекта химиотерапии первой линии у больных индолентными неходжкинскими лимфомами, а также прогнозировании общей и безрецидивной выживаемости при индолентных и агрессивных неходжкинских лимфомах целесообразно, наряду с общепринятыми прогностическими индексами, учитывать такой неблагоприятный прогностический показатель как вовлечение в опухолевый процесс костного мозга.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Новик А.А., Кулибаба Т.Г., Рассохин В.В., Довгань И.А., Живопис-цева А.М., Малахова С.Н. Характеристика показателей периферической крови у больных индолентными и агрессивными неходжкин-скими лимфомами //Клиническая лабораторная диагностика: состояние и перспективы. - СПб., 1996г. - С. 152.
2. Новик А.А., Криволапое Ю.А., Рассохин В.В., Зюзгин И.С., Перека-това Т.Н., Живописцева А.М., Шнейдер Т.В., Аносов Н.А. Изучение эффективности программ полихимиотерапии I — II поколения в лечении больных неходжкинскими лимфомами // Актуальные вопросы лекарственной терапии злокачественных опухолей. - Челябинск, 1996г.-С.27-28.
3. Живописцева A.M., Мельниченко В.Я., Волошин СВ. Прогностическое значение поражения костного мозга при неходжкинских лим-фомах // Материалы Российско-Голландской конференции: диагностика и лечение неходжкинских лимфом. - СПб, 2002 г. - С. 190-192.
4. Живописцева A.M., Мельниченко В.Я. Влияние поражения костного мозга на результаты лечения и выживаемость больных неходжкин-скими лимфомами. Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении // СПб., 2003г. -С.203.
4.0/. О/
Тираж юс
Формат 60x84 7|4.
Заказ №
Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6
04-1493 9
Оглавление диссертации Живописцева, Алия Мирзаевна :: 2004 :: Санкт-Петербург
Список сокращений.
Введение.
Глава 1. Обзор литературы
1.1 Современная классификация неходжкинских лимфом.
1.2 Представления о прогностических факторах у больных неходжкин-скими лимфомами.
1.3 Поражение костного мозга у больных неходжкинскими лимфомами
Глава 2. Общая характеристика больных и методы исследования
2.1 Характеристика обследованных больных.
2.2 Методы исследований.
2.3 Алгоритм диагностики неходжкинских лимфом.
2.4 Методы математической обработки результатов исследования.
Глава 3. Результаты собственных исследований
3.1 Характеристика поражения костного мозга у больных неходжкинскими лимфомами.
3.2 Характеристика клинических и лабораторных показателей у больных индолентными неходжкинскими лимфомами с поражением и без поражения костного мозга.
3.3 Характеристика клинических и лабораторных показателей у больных агрессивными неходжкинскими лимфомами с поражением и без поражения костного мозга.
3.4 Влияние поражения костного мозга на эффективность терапии первой линии у больных неходжкинскими лимфомами.
3.5 Влияние поражения костного мозга на показатели выживаемости у больных индолентными неходжкинскими лимфомами.
3.6 Влияние поражения костного мозга на показатели выживаемости у больных агрессивными неходжкинскими лимфомами.
Введение диссертации по теме "Гематология и переливание крови", Живописцева, Алия Мирзаевна, автореферат
Актуальность проблемы. Неходжкинские лимфомы (НЛ) представляют собой гетерогенную группу лимфоидных неоплазий, которые составляют около 2% всех регистрируемых злокачественных опухолей и встречаются во всех возрастных группах, причем в течение последнего десятилетия отмечается рост заболеваемости на 3-4% в год [4, 52]. Вероятность заболевания повышается с возрастом от 0,7 случаев у детей до 20 случаев у пожилых на 100.000 населения в год [1, 4].
На сегодняшний день выделено около 40 различных морфологических видов НЛ [103, 104, 122], протекающих как индолентно, так и агрессивно [114], активно разрабатываются новые методы диагностики и лечения, внедрены схемы терапии, значительно увеличившие число ремиссий и длительность жизни больных. Такая клинико-морфологическая неоднородность НЛ, а также значительное количество вариантов программного лечения, отличающегося по степени токсичности, делают весьма ответственной проблему выбора программы терапии для каждого конкретного больного.
Оптимизации подбора схемы противоопухолевого лечения во многом способствуют прогностические факторы и модели [66, 110, 120, 159]. Так, Международный прогностический индекс (1Р1) [120] по совокупности определенных объективных показателей, имеющих прогностическое значение, позволяет до начала терапии определить вероятность достижения ремиссии и ее длительность у больных агрессивными неходжкинскими лимфомами.
Частота поражения костного мозга у больных НЛ в момент постановки диагноза в различных выборках существенно отличается. При индо-лентных НЛ поражение костного мозга отмечается чаще (48% - 90%), при агрессивных - реже (13% - 38%) [36, 40, 52, 86, 114, 125, 192, 231]. Клиническая картина поражения костного мозга при НЛ не имеет строго специфических черт, при этом определение степени распространения опухоли в костном мозге чрезвычайно важно для прогноза заболевания и выбора тактики лечения больного. Так, по данным ряда авторов 5-летняя выживаемость при использовании современных методов лечения НЛ без поражения костного мозга составляет 65% - 85%, а при вовлечении в процесс костного мозга - 25% - 48% [14, 36, 52, 82, 89, 160, 164, 220, 225]. Однако до настоящего времени влияние поражения костного мозга на клинико-лабораторные особенности отдельных морфологических вариантов НЛ изучено недостаточно, нет единого мнения о прогностическом значении вовлечения в опухолевый процесс костного мозга для агрессивных и индо-лентных НЛ, влиянии типа поражения костного мозга на течение и исход заболевания. Все вышеприведенные положения обусловливают актуальность данного исследования.
Цель исследования. Изучить особенности клинической картины и лабораторных показателей у больных неходжкинскими лимфомами с поражением костного мозга и определить значение данного фактора для прогнозирования эффективности химиотерапии первой линии и выживаемости больных.
Задачи исследования.
1. Изучить частоту и тип поражения костного мозга у больных индолентными и агрессивными неходжкинскими лимфомами.
2. Изучить влияние поражения костного мозга на клинико-лабораторные показатели у больных индолентными неходжкинскими лимфомами.
3. Изучить влияние поражения костного мозга на клинико-лабораторные показатели у больных агрессивными неходжкинскими лимфомами.
4. Определить влияние поражения костного мозга на эффективность химиотерапии первой линии и выживаемость больных индолентны-ми и агрессивными неходжкинскими лимфомами.
Научная новизна. Впервые на репрезентативном клиническом материале, включающем 202 первичных больных НЛ с морфологически идентифицированным вариантом заболевания (в соответствии с ВОЗ - классификацией, 2001г.), проанализировано влияние поражения костного мозга на основные клинические и лабораторные показатели у больных индо-лентными и агрессивными НЛ и эффективность химиотерапии первой линии. Проведен сравнительный анализ общей и безрецидивной выживаемости при неходжкинских лимфомах в зависимости от вовлечения в опухолевый процесс костного мозга, изучено прогностическое значение типа поражения костного мозга.
Практическая значимость.
Определены частота и тип поражения костного мозга у больных ин-долентными и агрессивными НЛ. Выявлены клинико-лабораторные особенности различных морфологических вариантов НЛ с поражением костного мозга, улучшающие качество первичного диагноза и мониторинга за состоянием больных. Получены данные, определяющие влияние поражения костного мозга на вероятность ответа на химиотерапию первой линии и выживаемость, способствующие оптимизации подбора индивидуальных программ лечения для больных НЛ.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Частота и тип поражения костного мозга при НЛ достоверно различаются в группе индолентных и агрессивных неходжкинских лим-фом.
2. Поражение костного мозга оказывает влияние на клинико-лабораторные особенности как индолентных, так и агрессивных НЛ.
3. Вовлечение в опухолевый процесс костного мозга влияет на эффективность химиотерапии первой линии при индолентных НЛ.
4. Вероятность достижения полной и частичной ремиссии при агрессивных НЛ не связана с поражением костного мозга. \
5. Поражение костного мозга — негативный прогностически значимый показатель для общей и безрецидивной выживаемости при индолентных и агрессивных НЛ.
Апробация и реализация результатов исследования. Основные положения работы доложены на Научно-практических конференциях: "Клиническая лабораторная диагностика - состояние и перспективы" (Санкт-Петербург, 1996), "Актуальные вопросы лекарственной терапии злокачественных опухолей" (Челябинск, 1996), VI Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении" (Санкт-Петербург, 2003), Международной Российско-Голландской конференции "Диагностика и лечение лимфом" (Санкт-Петербург, 2002). По материалам диссертации опубликованы 4 работы. Разработанная система диагностики поражения костного мозга и прогнозирования течения НЛ применяется в клинике гематологии и клинической иммунологии ВМедА, гематологическом отделении 442 Окружного военного клинического госпиталя им. З.П.Соловьева, гематологическом отделении Дорожной клинической больницы г. Санкт-Петербурга. Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры гематологии и клинической иммунологии ВМедА им. С.М. Кирова.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 237 источников, в том числе 6 отечественных и 231 зарубежный, и 17 приложений. Текст иллюстрирован 38 таблицами, 24 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние поражения костного мозга на клинико-лабораторные особенности неходжкинских лимфом"
1. Частота вовлечения в опухолевый процесс костного мозга достоверно выше при индолентных НЛ (84,4%), чем при агрессивных (31,2 %). При этом в группе индолентных НЛ преобладает диффузный (77,7%), а в группе агрессивных НЛ очаговый (80,0%) тип поражения костного мозга.
2. К клиническим особенностям группы индолентных НЛ с поражением костного мозга, отличающих их от группы без поражения костного мозга, относятся следующие: достоверно чаще выявляемые спленомегалия и гепатомегалия, высокая частота экстранодальных поражений, более неблагоприятный Международный прогностический индекс, лейкоцитоз, относительный и абсолютный лимфоцитоз в гемограмме, высокая активность системных опухолевых маркеров (ЛДГ), лимфоцитоз, сужение ней-трофильного ряда в миелограмме.
3. К клиническим особенностям группы агрессивных НЛ с поражением костного мозга, отличающих их от группы без поражения костного мозга, относятся следующие: более высокая частота встречаемости В-симптомов, гепатомегалии, повышение уровня системных опухолевых маркеров (церулоплазмина), а также лейкоцитоз, относительный и абсолютный лимфоцитоз в гемограмме, лимфоцитоз в миелограмме.
4. Вовлечение в опухолевый процесс костного мозга (особенно диффузный тип поражения) оказывает неблагоприятное влияние на эффективность химиотерапии первой линии у больных индолентными НЛ. При агрессивных неходжкинских лимфомах поражение костного мозга достоверно не связано с вероятностью достижения полной и частичной ремиссии.
5. Поражение костного мозга оказывает негативное влияние на общую и безрецидивную выживаемость у больных индолентными и агрессивными НЛ и может рассматриваться как неблагоприятный прогностический фактор.
1. В связи с высокой частотой поражения костного мозга (особенно при индолентных неходжкинских лимфомах) и большой диагностической значимостью вовлечения костного мозга в опухолевый процесс, в программу обследования больных неходжкинскими лимфомами необходимо включать не только цитологическое, но и гистологическое исследование костномозгового кроветворения.
2. При прогнозировании эффекта химиотерапии первой линии у больных индолентными неходжкинскими лимфомами, а также прогнозировании общей и безрецидивной выживаемости при индолентных и агрессивных неходжкинских лимфомах целесообразно, наряду с общепринятыми прогностическими индексами, учитывать такой неблагоприятный прогностический показатель как вовлечение в опухолевый процесс костного мозга.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Живописцева, Алия Мирзаевна
1. Бармина Н.М., Двойрина В.В. Статистика злокачественных лим-фом в 1990 году // Современные методы диагностики и лечения злокачественных лимфом. СПб. - 1992. - С. 13-14.
2. Биоптаты костного мозга в диагностике болезней системы крови и вторичных нарушений кроветворения / Под ред. А.И.Воробьева. — М.: Медицина, 1989.-31 с.
3. Клиническая онкогематология / Под ред. М.А.Волковой. М.: Медицина, 2001. - 576 с.
5. Салтыкова Л.Б., Криволапов Ю.А. Иммунологические маркеры в гистологической диагностике лимфом // Тер. архив. — 2002. N. 7. - С. 8087.
6. Яворковский Л. Л. Гистологическое и иммуногистохимическое исследование костного мозга при некоторых видах гемобластозов, новые возможности трепанобиопсии // Автореф. дис. . докт. мед. наук. Л., 1991.-34 с.
7. Achten R., Verhoef G., Vanuytsel L., Wolf-Peeters C. T-cell / Histio-cyte-Rich large В cell lymphoma // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20, N. 5. - P. 1269-1277.
8. Ahmann D.L., Kiely J.M. Malignant lymphoma of the spleen: a review of 49 cases in which the diagnosis was made at splenectomy // Cancer. — 1996. — Vol. 19, N. 1.-461-469.
9. Ahn M.J., Kim H., Kim I.S. et al. p53 protein expression and its prognostic importance in patients with nodal non-Hodgkin's lymphoma // J. Korean. Med. Sci.-2000.-Vol. 15,N. l.-P. 59-64.
10. Anagnostopoulos I., Hummel M., Finn T. et al. Heterogeneous Ep-stein-Barr virus infection patterns in peripheral T-cell lymphoma of angioimmunoblastic lymphadenopathy type // Blood. 1992. - Vol. 80, N. 1. - P. 18041808.
11. Andersen N.S., Donovan J.W., Borus J.S. et al. Failure of immunologic purging in mantle cell lymphoma assessed by polymerase chain reaction detection of minimal residual disease // Blood. — 1997. — Vol. 90, N. 1. P. 4212-4216.
12. Apostolidis J., Gupta R.K., Grenzelias D. et al. High-dose therapy with autologous bone marrow support as consolidation of remission in follicular lymphoma: long-term clinical and molecular follow-up // J. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 18, N.3.-P. 527-536.
13. Anderson R.J., Vose J.M., Bierman PJ. et al. Clinical features and prognosis of follicular large-cell lymphoma: a report from the Nebraska lymphoma study group // J. Clin. Oncol. 1993. - Vol. 11, N. 2. -P.218-224.
14. Ansell S., Kurtin P., Stenson M. et al. Evaluation of the proliferative index as a prognostic factors in diffuse large cell lymphoma: correlation with the IPI // Leukemia Lymphoma. - 1999. - Vol. 34, N. 5. - P. 529-537.
15. Argatoff L.H., Connors J.M., Klasa R.J. et al. Mantle cell lymphoma: a clinicopathological study of 80 cases // Blood. 1997. - Vol. 89, N. 6. -P.2067-2078.
16. Arias V., Soares F.A. Vascular density (tumor angiogenesis) in non-Hodgkin's lymphomas and florid follicular hyperplasia: a morphometric study // Leuk.-Lymphoma. 2000. - Vol. 40, N. 1-2. - P. 157-166.
17. Armitage J.O., Coiffier B. Activity of interferon-alpha in relapsed patients with diffuse large B-cell and peripheral T-cell non-Hodgkin's lymphoma // Ann. Oncol. 2000. - Vol. 11, N. 1. - P. 1-8.
18. Armitage J.O., Weisenburger D.D. New approach to classifying non-Hodgkin's lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project // J. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 16, N. l.-P. 2780-2791.
19. Baar J., Burkes R.L., Gospodarowicz M. Primary non-Hodgkin's lymphoma of bone // Semin. Oncol. 1999. - Vol. 26, N. 3. - P. 270-275.
20. Bain B.J. Bone marrow aspiration // J. Clin. Pathol. 2001. - Vol. 54, N. 2.-P. 657-663.
21. Bain B.J. Bone marrow trephine biopsy // J. Clin. Pathol. 2001. -Vol. 54,N. 2.-P. 737-742.
22. Bartl R., Frish B., Burkhardt R., Jager K. Lymphoprolipheration in bone marrow, identification and evolution, classification and staging // J. Clin. Oncol. 1984. - Vol. 37, N. 10. - P. 233-254.
23. Bartlett N.L., Rizeg M., Dorfman R.F. et al. Follicular large-cell lymphoma: intermediate or low grade ? // J. Clin. Oncol. 1994. - Vol. 12, N. 7. -P. 1349-1357.
24. Bastion Y., Berger F., Coiffier B. et al. Follicular lymphoma: assessment of prognostic factors in 127 patients followed for 10 years // Ann. Oncol. -1991.-Vol. 2.-P. 123-129.
25. Bastion Y., Coiffier B. Is the PI for aggressive lymphoma patients useful for follicular lymphoma patients // J. Clin. Oncol. 1994. - Vol. 12, N. 7.-P. 1340-1342.
26. Bennet J.M., Cain C.K., Glick J.H. et al. The significance of bone marrow involvement in non-Hodgkin's lymphoma: The Eastern Cooperative Oncology Group Experience // J. Clin. Oncol. 1986. - Vol. 4, N. 10. - P. 1462-1469.
27. Berger F., Felman P., Thieblemont C. et al. Non-MALT marginal zone B-cell lymphomas: a description of clinical presentation and outcome in 124 patients//Blood.-2000.-Vol. 95,N. l.-P. 1950-1960.
28. Bernard J. et al. Follicular Lymphoma International Prognostic Project ( FLIPP)// Annals of Oncology, Volume 13, 2002 Supplement 2: 8th International Conference on Malignant Lymphw3oma, 12-15 June, 2002:Lugano,Switzerland
29. Bosch F., Lopez-Guillermo A., Campo E. et al. Mantle cell lymphoma: presenting features, response to therapy, and prognostic factors // Cancer. 1998. - Vol. 82, N. 1. - P. 567-573.
30. Boussiotis V.A., Freedman A.S., Nadler L.M. Bone marrow transplantation for low-grade lymphoma and chronic lymphocytic leukemia // Semin. Hematol. 1999. - Vol. 36, N. 2. - P. 209-216.
31. Braunschweig R., Baur A.S., Delacretaz F. et al. Contribution of IgH PCR to the evaluation of B - cell lymphoma involvement in paraffin - embedded bone marrow biopsy specimens // Am. J. Clin. Phatol. - 2003. - Vol. 119 — P. 634-642.
32. Bremnes R.M., Bremnes Y., Donnem T. High grade non-Hodgkin's lymphoma treated in northern Norway: treatment, outcome, prognostic factors // Acta Oncol. 1999. - Vol. 38, N. 1. - P. 117-124.
33. McBride J.A., Rodriguez J., Luthra R. et al. T-cell-rich B large-cell lymphoma simulating lymphocyte-rich Hodgkin's disease see comments. // Am. J. Surg. Pathol. 1996. - Vol. 20, N. 1. - P. 193-199.
34. Buchmann I., Moog F., Schirrmeister H., Reske S.N. Positron emission tomography for detection and staging of malignant lymphoma // Recent Results Cancer Res. 2000. - P. 15678-15689.
35. Burkhardt R., Frish B., Bartl R. Bone biopsy in haematological disorders // J. Clin. Pathol. 1982. - Vol. 35. - P. 257-284.
36. Campo E., Miquel R., Krenacs L. et al. Primary nodal marginal zone lymphomas of splenic and MALT type // Am. J. Surg. Pathol. 1999. - Vol. 23, N. l.-P. 59-64.
37. Carbone A., Gloghini A., Pinto A. et al. Monocytoid B-cell lymphoma with bone marrow and peripheral blood involvement at presentation see comments. // Am. J. Clin. Pathol. 1989. - Vol. 92, N. 1. - P. 228-231.
38. Catovsky D., Matutes E. Splenic lymphoma with circulating villous lymphocytes/splenic marginal-zone lymphoma // Semin. Hematol. 1999. -Vol. 36,N. l.-P. 148-153.
39. Cecyn K.Z., Oliveira J.S., Alves A.C. et al. Prognostic factors in non-Hodgkin lymphomas // Sao. Paulo. Med. J. 2000. - Vol. 118, N. 1. - P. 7-12.
40. Chao N.J., Rosenberg S.A., Horning S.J. CEPP (B): an effective and well-tolerated regimen in poor-risk, aggressive non-Hodgkin's lymphoma // Blood.-1990.-Vol. 76,N. l.-P. 1293-1296.
41. Chim C.S., Chan A.C., Choo C.K. et al. Mantle cell lymphoma in the Chinese: clinicopathological features and treatment outcome// Am. J. Hematol. 1998.-Vol. 59, N.4. - P. 295-301.
42. Ching H.Y., Horsman J.M., Radstone C.R. et al. Non-Hodgkin's lymphoma presenting with spinal involvement: the Sheffield Lymphoma Group experience (1970-2000)//Int. J. Oncol.-2001.-Vol. 19,N.l. -P. 149-156.
43. Chisesi T., Polistena P., Contu A. et al. Cemp, a mitoxantrone containing combination in the treatment of intermediate and high grade non-Hodgkin's lymphoma // Leikemia Lymphoma. - 2001. - Vol. 41, N.l-2. - P. 125-136.
44. A clinical evaluation of International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin's Lymphoma. The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project // Blood. 1997. - Vol. 89, N. 1. - P. 3909-3914.
45. Cogliatti S.B., Lennert K., Hansmann M.L., Zwingers T.L. Monocy-toid B-cell lymphoma: clinical and prognostic features of 21 patients // J. Clin. Pathol. 1990. - Vol. 43, N. 6. - P. 619-625.
46. Cohen P.L., Kurtin P.J., Donovan K.A. et al. Bone marrow and peripheral blood involvement in mantle cell lymphoma // Br. J. Haem. — 1998. — Vol. 101, N. 2. P. 302-310.
47. Coiffier B. Non-Hodgkin's lymphomas: clinical presentation, treatment and outcome // Basel, Switzerland. — 2001. — P. 73.
48. Coiffier B. Which treatment for Mantle-cell lymphoma patients in 1998? // J. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 16, N.l. - P. 3-5.
49. Coiffier B., Haioun C., Ketterer N. et al. Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) for the treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma: a multicenter phase II study // Blood. — 1998. Vol