Оценка абсолютной величины периода безрецидивной выживаемости у больных злокачественными неходжкинскими лимфомами.

Боженко В.К., Сотников В.М., Сергеев И.Е., Харченко В.П.

Российский научный Центр рентгенорадиологии МЗ РФ

Адрес документа для ссылки:

На основании ретроспективного анализа базы данных 687 больных НХЛ построили регрессионную нелинейную модель для определения величины безрецидивного периода. В качестве предикторов использовали лабораторные (гематологические) показатели крови до лечения, после первого курса химиотерапии и после курса лучевой терапии. Получили удовлетворительное решение для длительных сроков ремиссии (более одного года) (ошибка 30%).

Ключевые слова: злокачественные неходжкинские лимфомы, многопараметрический анализ, лабораторные показатели крови.

Point prediction of relapse-free survival period for patients with malignant NonHodgkin

lymphomas.

Bojenko V.K., Sotnikov V.M., Sergeev I.E., Charchenko V.P.

The regression non-line model for relapse-free (FR) period determination grounded at data of retrospective analyses of 687 patients was estimated. The periferal blood haematology data measured prior the treatment, after first course of chemotherapy and after course of radiation therapy were used as predictors. The satisfactory decision was received for long remission rate (FR> 1 year, error 30%).

Key words: malignant NonHodgkin lymphomas, multivariate analysis, laboratory blood data.

"Доминантой в оценках прогресса в лабораторной медицине служит не столько степень улучшения аналитических возможностей, хотя без него нет и самого прогресса, сколько совершенствование вклада лабораторной информации в обоснование диагностических и лечебных решений. Благодаря достижениям биологических наук аналитических потенциал лаборатории будет оснащаться такими видами исследований, результаты которых способны не только весьма точно обосновать диагноз болезни, но и подсказать наиболее эффективные меры воздействия на патологический процесс у данного пациента" (4). С нашей точки зрения, инструментом, для решения таких задач может быть многофакторный анализ полученных результатов.

Многофакторный анализ (multivariate analysis) – это методы одновременного рассмотрения воздействия многих переменных. Они используются для того, чтобы корректировать эффекты многих переменных для выявления независимого действия одного фактора. Кроме того, методы позволяют выделить из большого числа переменных малое их подмножество, которое вносит независимый и существенный вклад в исход, и упорядочить переменные по силе их влияния на исход. Можно полностью согласиться с мнением (3), что прогресс в области медицины и физиологии связан с новыми возможностями компьютерных исследовательских систем, поскольку они являются не только средствами статистической обработки данных, но и инструментом медико-биологического познания. Смена парадигмы обработки клинико-лабораторных данных на парадигму их глубокого многостороннего анализа – одна из основных задач современной медицинской информатики. Фактически ставится задача автоматизированного извлечения нового медико-биологического знания из эмпирических данных и предоставления врачу-клиницисту возможность использовать его для решения практических задач.

Предпосылкой этому служит распространение систем электронных историй болезни – представляющих собой, фактически централизованные базы данных и позволяющих накапливать и проводить целенаправленный анализ клинико- лабораторных данных. Другой важный аспект, позволяющий приступить к практическому решению задач многомерного анализа – стандартизация получаемой информации. Это касается как процессов формализации медико-биологических данных, заносимых в историю болезни их соответствие общепринятым Российским и международным стандартам, (что позволяет проводить сравнительную оценку получаемых результатов), так и стандартизация методов получения медико-биологической информации. Процесс стандартизации, в лабораторной практике включает в себя такие процедуры как внутри лабораторный и внешний контроль качества, проведение внешнего аудита и др. Не последнее значение в качестве получаемой информации имеют и средства диагностики. Использование современных технологий существенно повышает достоверность получаемых данных и создает предпосылки извлечения новой диагностической информации, ранее недоступной из-за методических и методологических проблем.

Наиболее распространенный статистический метод для сравнения схем лечения или оценки прогностической значимости различных признаков используемый в настоящее время в онкологии это - регрессионная модель Кокса основанная на предположении о логлинейной зависимости между функцией описывающей параметры (таких как, например, выживаемость) и ковариатами, а также на том, что эта зависимость мультипликативна (последнее предположение называется также предположением пропорциональности) (6).

Развитие новых методов позволило по-новому взглянуть на решение таких классических задач, как, например, аппроксимация кривой выживаемости. Достижения в области технического обеспечения (на компьютерах первых поколений некоторые задачи с применением итерационного алгоритма могли решаться несколько дней) и создание современных математических и статистических пакетов, оснащенных большинством новейших методов обработки, позволили значительно расширить области применения и внедрения этих методов в медицине. Одним из главных направлений работы исследователей стало не только исследование информационной ценности новых методов диагностики и лечения, но возможность по-новому оценить информативность традиционных (рутинных) показателей. В современных исследованиях в начальный список изучаемых признаков входят практически все клинические и лабораторные показатели, доступные исследователю. Так, например, в работе были исследованы более 200 клинических и лабораторных показателей для оценки их прогностической важности при раке легкого (5). Неудивительно, что при таком объеме информации на первое место стали выходить методы, применимые для обработки многопараметрических данных.

В нашей работе мы поставили задачу оценки безрецидивного периода у больных злокачественными неходжкинскими лимфомами (НХЛ). С этой целью мы исследовали применимость различных видов регрессии. Многопараметрические линейную и нелинейную регрессии, искусственные нейронные сети. Целью работы было получение индивидуального прогноза величины безрецидивного периода у больных злокачественными неходжкинскими лимфомами с использованием многомерных методов линейной и нелинейной регрессии. В качестве источника информации (предикторов) мы использовали гематологические показатели крови, измеренные до лечения, после первого курса химиотерапии и после лучевого лечения.

Характеристика клинического материала.

Была использована база данных пациентов, лечившихся в РНЦРР МЗ РФ за последние 20 лет. Распределение больных по возрасту и диагнозам представлено в Табл.№1,2.

В качестве предикторов исследовали рутинные гематологических показатели: содержание гемоглобина, количество эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, их популяционный состав, СОЭ. Гематологические показатели регистрировались на анализаторе Bayer Tehnicon (H*3) и Advia 60.

Статистическую обработку осуществляли в программе Статистика 5.0 и 6.0 фирмы Statsoft (2).

Результаты.

Известно, что существующие методы позволяют оценить индивидуальные параметры прогноза в интервальном виде. Например международный прогностический индекс (IPI) позволяет оценить вероятность преодоления 5 летней продолжительности для больного с определенными характеристиками (9). Практическая ценность такой величины весьма условна (7). Мы попытались получить индивидуальную численную оценку длительности безрецидивного периода. На первом этапе мы исследовали модель линейной регрессии. Результаты оценки (сравнение истинной и полученной в модели) величины безрецидивного периода показаны на рисунке №1. Очевидно, что линейная модель регрессии не дает удовлетворительного результата. Анализ остатков (Рисунок №2) позволяет говорить о наличии в модели нелинейных зависимостей. (Остатки распределены не равномерно.) Поэтому на втором этапе мы применили метод нелинейного оценивания (1).

Результаты приведены на рисунке №3.

Оценки модели дают величину полученной корреляции R= ,82326 а количество обясненной дисперсии - 67,776%. Анализ полученной величины ошибки (приведена для оцененной величины пунктиром на рисунке №3 позволяет сделать следующие выводы:

для срока безрецидивного периода 100 недель (2,5 года) – ошибка составляет ± 25 недель Т.е. с вероятностью 95% можно ожидать рецидива в течение третьего года после проведенного лечения. Таким образом, полученная модель работает эффективно для больших сроков, в области менее 60 недель величина ошибки делает результаты оценки неудовлетворительными.

Обсуждение результатов.

Применявшиеся методы анализа регрессии, как правило, основывались на, так называемых, методах линеаризации. С одной стороны это было связано с тем, что математический аппарат методов линейной регрессии является наиболее разработанными, и входил в большинство первых изданий статистических программ, а с другой стороны, этот подход позволял упростить представление результатов. Однако в настоящее время, большинство исследователей (8,10) склоняются к мнению, что нелинейные методы анализа регрессии вносят меньшую ошибку в результирующую модель и в любом случае выбор модели – необходимый шаг в хорошей статистической практике.

Полученные нами результаты показывают, что применение нелинейных методов регрессии по лабораторным показателям крови для прогностической оценки такого параметра как безрецидивный период после проведенного лечения у больных злокачественными неходжкинскими лимфомами, позволяет получить абсолютные оценки этой величины с удовлетворительной ошибкой. Однако полученная модель применима только для периодов безрецидивной выживаемости боле 1 года. Классификация пациентов по группам с различными интервалами интересуемого параметра и оценка абсолютной его величина на основании построения модели только внутри такой группы может быть алгоритмом для более точного решения поставленной задачи. Более сложной, но практически более важной задачей является сравнительная прогностическая оценка безрецидивного периода после различных программ лечения неходжкинских лимфом.

Рисунки:

Рисунок № 1. Истинное и оцененное на основании модели линейной регрессии гематологических показателей крови величина безрецидивного периода у больных нехджкинскими лимфомами

Рисунок № 2. Распределение остатков для модели линейной регрессии.

Таблица № 1.

Частота встречающихся диагнозов среди больных НХЛ

(рабочая формулировка)

Диагноз

Кол-во

%

лимфоцитарная (А)

186

27

Фолликулярная из малых кл.(В)

30

4

Фолликулярная из малых и больших кл.(С)

19

3

Фолликулярная крупноклеточная(D)

11

2

Диффузная из малых кл (Е)

71

10

Диффузная из малых и бол. Кл (F)

72

10

Диффузная крупноклеточная (G)

110

16

Иммунобластная (H)

35

5

Лимфобластная

136

20

Неклассифицируемая

17

2

Сумма

687

100