Соотношение агрессивных морфологических вариантов к индолентным было характерно и для вторичного поражения и составило 17/2 (89%/11%), что указывает на большую частоту агрессивных вариантов: диффузная В-крупноклеточная лимфома – 10 больных (53%), лимфома Бёркитта – 4 пациентки (21%) и периферическая Т-клеточная лимфома – 2 случая (11%). Индолентные лимфомы были представлены фолликулярными лимфомами 1 и 2 цитологического типа – 2 больные (10%); В – клеточная лимфома маргинальной зоны MALT-типа при вторичном поражении не встретилась ни в одном наблюдении (табл. №1).

При первичном поражении у больных отсутствовали симптомы интоксикации. Общее состояние женщин по шкале ECOG в 81% (17) случаев соответствовало 0-1 баллам. Но при вторичном поражении общее состояние 10% женщин (2 случая) относилось к 3-4 баллам по ECOG, а 32% (6 больных) нуждались в пребывании в постели более 50% дневного времени.

Оценивая прогностические факторы в соответствии с Международным прогностическим индексом (МПИ), необходимо отметить, что 90% (19 случаев) женщин при первичном поражении были отнесены к группе низкого риска раннего прогрессирования заболевания. При распространённом процессе и вторичном вовлечении органов ЖРС 89%(18) больных имели более 3 неблагоприятных факторов риска и относились к группам с промежуточным /высоким или высоким риском. У большинства больных – 14 (74%) с вторичным вовлечением ЖРС системы отмечено повышение ЛДГ.

Опухолевый процесс на ранних стадиях заболевания был выявлен у всех (21) пациенток с первичными лимфомами репродуктивной системы: IЕА – у 13 (62%) и IIЕА – у 8 (38%) больных. Распространение на региональный лимфатический аппарат в 8 наблюдениях первичного вовлечения выявлено при локализации опухоли в молочной железе (4 больных), во влагалище у всех (3 больных), шейке матки (1 больная).

Вторичное поражение возникало при распространённом процессе, нередко с вовлечением нескольких экстранодальных зон, массивном поражении лимфатических узлов и наличием симптомов интоксикации, т.е. стадия заболевания во всех случаях была IV: IVА – в 68% случаев или IVВ – в 32%
случаев.

Анализируя клинические данные, следует отметить, что первичное поражение репродуктивной системы чаще наблюдается у женщин в перименопаузальном периоде, опухоль чаще локализуется в молочной железе и шейке матки, характеризуется локальным ростом, отсутствием симптомов интоксикации. Риск раннего прогрессирования - низкий, общее состояние по шкале ECOG - 1-2 балла.

Вторичное поражение протекает с вовлечением яичников, тела матки и молочной железы, возникает при диссеминации процесса нередко с вовлечением нескольких экстранодальных зон, массивном поражении лимфатических узлов и наличием симптомов интоксикации. Риск раннего прогрессирования высокий практически у всех – 89% наблюдений, повышение ЛДГ - у 80% больных. Состояние по шкале ECOG соответствует 3 баллам.

Ошибки диагностической и лечебной тактики. Следует подчеркнуть, что большинство случаев НХЛ ЖРС имели наружную локализацию. Однако, правильный диагноз не был установлен своевременно не только при первичном, но даже и при вторичном поражении. У всех больных при первичных НХЛ ЖРС правильный диагноз при обращении в РОНЦ им.
Н.Н. Блохина РАМН отсутствовал. Время от постановки основного диагноза до начала лечения у 14 (67%) из 21 пациенток с первичными НХЛ ЖРС составило 6,3 месяца, а при вторичном вовлечении – 4,5 месяца. При первичном обращении к врачу только в 18 случаях из 40 поставлен диагноз лимфомы, в остальных наблюдениях диагноз был ошибочным.

При первичных НХЛ ЖРС пациенткам не был установлен правильный диагноз в 15 наблюдениях из 21- 71%, а при вторичных НХЛ – более чем у трети больных (7 пациентов из 19 – 36,8%). Необходимо подчеркнуть, что на момент обращения к врачу в 11 случаях ошибочного диагноза процесс локализовался в молочной железе: 8 случаев – первичного поражения, 3 – вторичного вовлечения молочной железы (табл. № 2,3). Диагноз «рак» молочной железы установлен у 2 пациенток на последнем триместре беременности. Это, безусловно, затрудняло интерпретацию изменений в молочной железе; в обоих случаях у беременных пациенток диагностирована лимфома Бёркитта.

При вторичном вовлечении яичников в 2 случаях из 8 на поликлиническом этапе поставлен диагноз «рака яичников» (при этом у всех больных маркёр CA-125 не определялся).

Правильный диагноз при цитологическом исследовании опухолевых образований был установлен лишь в 20 случаях из 40 (50%). Совпадение цитологического и гистологического диагноза при первичном поражении было в 9 случаях из 21 (43%), при вторичном вовлечении - в 11 из 19 (58%) НХЛ ЖРС, т.е. при морфологическом исследовании НХЛ репродуктивной системы женщин возникают сложности в интерпретации патологических изменений независимо от вида поражения. Это может быть объяснено особенностями роста НХЛ в ЖРС. В частности, при НХЛ шейки матки проводимое цитологическое исследование не выявляет признаков поражения, так как патологические клетки локализуются в строме влагалищной порции шейки матки, и слизистая остаётся интактной. Рекомендуется выполнять эксцизионную или инцизионную биопсию шейки матки.

При НХЛ влагалища ошибки допущены во всех случаях заболевания – диагноз не установлен ни у одной пациентки, при НХЛ молочной железы ошибки диагностики допущены в 11 случаях (27,5%), при лимфоме шейки и тела матки в 6 (15%).

При локализации процесса в теле матки ошибки были в 3 из 5 наблюдений: в 2 случаях «диагностирована» миома матки, в 1 - «саркома матки». При первичных опухолевых изменениях в шейке матки диагноз также часто не установлен - в 3 из 6 случаев: у 2 больных поставлен диагноз «рак шейки матки» и в 1 - «саркома шейки матки». Ни в одном случае не была верифицирована первичная НХЛ влагалища, во всех наблюдениях был установлен диагноз «опухоли влагалища».

Таким образом, несмотря на доступность проведения адекватного обследования при появлении опухолевых образований в органах ЖРС, отсутствие информированности и настороженности врачей разных специальностей о возможности развития НХЛ в этих анатомических зонах обусловливает большой процент диагностических ошибок.

Анализируя ошибки диагностики и лечебной тактики при НХЛ ЖРС, мы сочли целесообразным остановиться ещё на одном аспекте. Ошибки диагностики явились причиной неадекватной лечебной тактики, в результате которой 19 женщинам (47,5%) выполнено неоправданное хирургическое вмешательство, а для 2/3 (65%) больных специфическая терапия была отсрочена, в среднем, на 5,4 месяца. Увеличение диагностического периода до полугода при первичном поражении ЖРС недопустимо и бесспорно отрицательно сказывается на результатах терапии лимфом.

Отсутствие использования всего диагностического арсенала обусловило неадекватную терапевтическую тактику у 8 из 11 больных при первичном поражении молочной железы (выполнены хирургические вмешательства от секторальной резекции до мастэктомии), у половины пациенток при НХЛ шейки матки - у 3 из 6 больных и при поражении тела матки, произведены экстирпация матки с/без придатков и надвлагалищная ампутация матки (табл.№2).

Констатация среднего периода до постановки диагноза, равного 4,5 месяца, при вторичном поражении указывает в первую очередь на отсутствие настороженности онкологов и онкогинекологов относительно возможного возврата болезни с поражением органов ЖРС. Неоправданные оперативные вмешательства, носящие радикальный характер для солидных опухолей, были выполнены 7 пациенткам при локализации НХЛ в молочной железе, матке и яичниках (табл.№3).


Таблица №2

Ошибки лечебной тактики при первичных НХЛ ЖРС

Таблица №3

Ошибки лечебной тактики при вторичных НХЛ ЖРС



Предположение о наличии солидных опухолей и выполнение хирургических вмешательств даже в объёме радикальных онкологических операций, хотя и способствует постановке правильного диагноза, но, к сожалению, не сказывается положительно на судьбе больных, т.к. обусловливает отсрочку начала специфической терапии и не снижает, по нашим данным, риск развития как генерализованных, так и локальных рецидивов, т.е. не оказывает позитивного влияния на течение болезни. Это означает, что при выявлении опухолевой патологии в органах ЖРС нужно на диагностическом этапе использовать все диагностические подходы с применением иммунофенотипирования для верификации опухолей различного гистогенеза. При ранее установленной НХЛ нельзя исключать возможность развития метахронной опухоли, но в первую очередь следует предположить распространение основного процесса на органы репродуктивной системы.

Анализ непосредственных результатов терапии первой линии НХЛ ЖРС. Согласно поставленным целям нашего исследования мы попытались проанализировать терапию I линии у больных НХЛ репродуктивной системы женщин.

Больным НХЛ ЖРС было проведено комбинированное и комплексное лечение, а также отдельные виды терапевтического воздействия; только одна пациентка при вторичном поражении из всех отказалась от лечения. При первичном поражении у 11 пациенток (52%) преимущественно использовалось комбинированное лечение. При вторичном поражении основным видом лечебного воздействия (12 больных - 63%) была лекарственная терапия.

Следует подчеркнуть, что по разным причинам необоснованно было выполнено хирургическое вмешательство 19 больным из 40 (47,5%), причём при первичном поражении в 12 случаях (57%), при вторичном поражении - у 7 больных (37%).

Хирургический этап представлен следующими видами оперативных вмешательств: в 11 случаях – радикальная мастэктомия с сохранением грудных мышц, радикальная резекция, секторальная резекция молочной железы, в 8 – надвлагалищная ампутация матки, резекция яичников. При этом, в 3 наблюдениях операция на молочной железе выполнена при вторичном вовлечении, т.е. уже при наличии у больной диагноза НХЛ. Хирургическое вмешательство в объёме радикальной мастэктомии с сохранением грудных мышц без последующей химиотерапии было выполнено только 1 пациентке (4,75%). Следует подчеркнуть, что отсутствие правильной диагностики обусловило выполнение неадекватного хирургического вмешательства при незначительной распространённости процесса (из 19 оперированных больных IEA стадия установлена у 7 больных, IIEA- у 5 и при наличии относительно благоприятного прогноза (присутствие не более 1-2 неблагоприятных факторов).

Принципиальные различия в терапевтическом подходе первичных и вторичных НХЛ были основанием для раздельного анализа в этих группах

При первичном поражении молочной железы адекватную терапию (химиотерапия антрациклинсодержащими схемами -5 курсов ± локальная лучевая терапия без включения хирургического этапа) получили всего 3 больных. Во всех случаях была достигнута полная ремиссия. Хирургический этап, как компонент комбинированной терапии, выполнен у 8 больных с различными вариантами НХЛ: в послеоперационном периоде проведена химиотерапия - 4-6 антрациклинсодержащих схем (преимущественно СНОР-21). Анализ доступного клинического материала позволяет констатировать наступление длительных полных ремиссий у 6 больных из 8 с включением оперативного лечения: медиана ПР составила 3,2 года ( разброс 2,1 - 4,8 лет). Лечение оказалось неэффективным в 2 случаях лимфомы Бёркитта, что явилось следствием неадекватной терапии (СНОР-21).

Рецидивы развились через 8 и 9 месяцев, у 2 из 9 эффективно леченых первичных НХЛ молочной железы с выполнением радикальных хирургических вмешательств. В обоих случаях они возникли при ДВККЛ и IIЕА стадии, характеризовались возникновением узлового образования (до 3-5 см в диаметре) по ходу послеоперационного рубца, сочетались с одномоментным вовлечением надключичных лимфатических узлов на стороне поражения. Это означает, что хирургическое лечение в объёме радикального оперативного вмешательства не предотвращает развитие ни местного рецидива, ни раннего прогрессирования агрессивных вариантов НХЛ.

Не менее часто начальный диагноз был ошибочным и при первичных лимфомах генитального тракта. При поражении тела матки (1 случай) и шейки матки (3 случая из 6) были выполнены оперативные вмешательства в различном объёме. В послеоперационном периоде 2 больным с первичным поражением шейки матки проведено по 5 курсов R-СНОР-21 ± лучевая терапия. При первичной НХЛ тела матки надвлагалищная ампутация тела матки не была дополнена никаким видом терапевтического воздействия – судьба этой пациентки неизвестна.

Анализируя течение болезни у 3 первичных НХЛ шейки матки, получивших адекватную химиотерапию после хирургического вмешательства, следует констатировать развитие рецидива в 1 наблюдении. Рецидив развился через 13 месяцев и характеризовался локальным возвратом болезни с наличием регионарного лимфогенного метастазирования.

Первичная НХЛ влагалища не была верифицирована ни в одном из 3 случаев. Истинное опухолевое поражение, не подтверждённое морфологически, было ошибочно расценено как «рак». Терапия осуществлялась по принципу лечения рака влагалища (в 1 случае проведена лучевая терапия, в 2 – химиотерапия препаратами платины). Эффект не зафиксирован ни у одной больной. Локальное прогрессирование у всех 3 пациенток обусловило необходимость выполнения повторной биопсии опухоли, при которой в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН была верифицирована НХЛ. Использование адекватных стандартных схем химиотерапии CHOP-21 после установления диагноза выявило чувствительность опухолей у всех больных. После проведения 3 циклов отмечено отчётливое клиническое улучшение – частичная ремиссия. Эффект полноценно оценён быть не может вследствие отсутствия информации о больных, наблюдавшихся в 1986, 1987 и 1988 годах и продолживших лечение по месту жительства.

При вторичном вовлечении репродуктивной системы (19 больных) лечение проводилось в соответствии с морфоиммунологическим вариантом НХЛ. Преобладание агрессивных НХЛ (17 наблюдений из 19) объясняет использование преимущественно химиотерапии - в 11 случаях (58%). Из 19 пациенток с ранее установленным диагнозом НХЛ 7 больным был выполнен хирургический этап в комплексной диагностике и терапии вторичных НХЛ ЖРС. В случае вторичного поражения молочной железы в 3 наблюдениях из 7 было высказано предположение о возникновение метахронных опухолей с развитием второй неоплазии в молочной железе, т.к. клинически у больных выявлялись изолированные опухолевые образования размерами 2,5 - 4 см без вовлечения регионарных лимфатических узлов. В основе этой диагностической ошибки лежат сложности цитологической верификации. Учитывая малую информативность материала в результате тонкоигольной аспирационной биопсии для цитологического исследования, необходимость применения эксцизионной биопсии опухоли для гистологического изучения очевидна.

При локализации процесса в теле матки по поводу предполагаемой «миомы матки» на фоне генерализации процесса выполнены две экстирпации матки с придатками с последующей химиотерапией (режим R-СНОР-21). При поражении яичников ДВККЛ выполнены 2 эксплоративные лапаротомии, дополненные в послеоперационном периоде химиотерапией антрациклинсодержащими схемами.

При вторичном вовлечении НХЛ ЖРС эффективность терапии ниже: полная ремиссия была достигнута только у 3 (15,5%) пациенток (в 1 случае при поражении яичников и в 2 случаях при вовлечении молочной железы). У всех больных была ДВККЛ. Все они получили в первой линии лекарственной терапии 5 курсов по схеме R- СНОР-21. Длительность полных ремиссий составила 3,5, 4 и 6 месяцев, соответственно.

Рецидивы развились у всех 3 больных : в 1 случае – локальный и в 2 генерализованный. Локальный рецидив, также как и при первичном поражении, возник по ходу послеоперационного рубца в молочной железе. Возможность возникновения рецидива опухоли в области послеоперационного рубца, как при первичных, так и при вторичных НХЛ молочной железы подтверждает необоснованность использования хирургического подхода в лечении лимфом этой локализации.

Следует подчеркнуть бесспорное наличие чувствительности к химиотерапии вторичных лимфом ЖРС: при диссеминированном процессе при констатации частичной ремиссии в целом наиболее выраженным эффект был при локализации опухоли в молочной железе (3 случая), теле матки (2 случая) и яичниках (1 наблюдение) по сравнению с другими проявлениями болезни.

Во всех наблюдениях рецидивы заболевания характеризовались поражением периферических лимфатических узлов, локализацией новых очагов в печени, селезёнке, костном мозге, т.е. отмечалась дальнейшая генерализация (лимфогенная и гематогенная). Выявить закономерностей в клиническом течении вторичных НХЛ ЖРС не представляется возможным.

Следует отметить, что несмотря на сложность анализа лечения из-за отсутствия единых подходов в терапии данных опухолей, отмечается относительно высокая эффективность у больных при первичном поражении НХЛ ЖРС: проведение адекватного химиотерапевтического этапа обусловило возможность достижения ПР у 9 из 14 больных.

Нельзя не указать на чувствительность к химиотерапии НХЛ ЖРС и при вторичном поражении: при исходно генерализованном процессе именно эти локализации опухоли являются наиболее чувствительными к химиотерапии. Хирургическое вмешательство при НХЛ ЖРС следует считать неоправданным.

Отдалённые результаты НХЛ ЖРС мы изучили по показателям общей и безрецидивной выживаемости при первичным и вторичным поражениям. Мы понимаем условность этого сравнения, но считаем возможным его осуществление (рис.№2).

Рисунок №2

Общая выживаемость больных в зависимости от вида поражения



При медиане наблюдения 42 месяца пятилетняя ОВ при первичном поражении составила 84,6 %, а при вторичном вовлечении – лишь 37,1%. В течении 2-х лет общая выживаемость при первичном поражении остаётся 100%, снижаясь к 36 месяцам до 84,6%, в отличие от вторичного поражения, когда показатель ОВ снижается уже на первом году (49,5%). Представляется естественным констатировать, что отдалённые результаты лучше при первичном поражении и, таким образом, при начальных стадиях. Но нельзя забывать, что речь идёт об экстранодальном варианте лимфомы, с одной стороны, а различия в показателях ОВ весьма выразительны, с другой. При этом при обоих видах поражения превалирует наличие агрессивных вариантов (82%, в среднем).

Для проведения анализа выживаемости при первичном и вторичном поражении в зависимости от локализации мы объединили яичники, тело, шейку матки и влагалище в группу органов генитального тракта. Оказалось, что при первичном поражении наиболее высокие показатели пятилетней общей выживаемости были при НХЛ молочной железы (56,2%) по сравнению с 30,2% при вовлечении органов генитального тракта, с учётом того, что агрессивные морфологические варианты НХЛ встречаются с одинаковой частотой (72% и 80% соответственно) при любом виде поражения.

Несмотря на относительную условность, мы попытались оценить выживаемость в зависимости от локализации у больных с вторичным вовлечением ЖРС. Выявлено достоверное снижение пятилетней ОВ у женщин с поражением молочной железы – 30% по сравнению с 88,9% при НХЛ генитального тракта.

Среди агрессивных вариантов вторичных НХЛ молочной железы рецидивы были чаще, чем среди лимфом генитального тракта при том же гистологическом варианте. Рецидивы при вторичном поражении реализуются в первый год при НХЛ генитального тракта; при вторичном поражении молочной железы рецидивы возникают в первы12-24 месяца.

Мы также анализировали выживаемость больных первичными НХЛ в зависимости от выбора терапии I линии (рис.№3). Раритетность патологии объясняет длительность набора материала и большое разнообразие лечебных подходов, что создаёт объяснимые сложности в проведении анализа.