В Москве прошла VIII Российская конференция с международным участием «Злокачественные лимфомы». В мероприятии, организованном РОНЦ имени Н.Н. Блохина РАМН, ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России и Российским обществом онкогематологов, приняли участие специалисты из России, а также ведущие эксперты из Англии, Германии, Италии и США. Об основных итогах этого форума, а также о современных методах диагностики и лечения этих опухолевых заболеваний медицинскому редактору «МВ» Александру Рылову рассказала председатель конференции, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор, проректор по учебной работе и международному сотрудничеству, заведующая кафедрой онкологии ГБОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования И.В. ПОДДУБНАЯ.

— Ирина Владимировна, вы удовлетворены итогами конференции?

— Безусловно. Отрадно, что подобные ежегодные форумы привлекают все большее количество участников — на этот раз более 800, среди которых были клиницисты разных специальностей и прежде всего онкологи, онкогематологи, химиотерапевты и радиологи.

В этом году почетными гостями форума стали многие эксперты мирового класса в области лечения лимфопролиферативных заболеваний: профессор, директор Центра интегрированной онкологии Кельнского и Боннского университетов Михаэль Халлек; ведущий консультант-гематолог госпиталя и онкологического центра Макмиллана Лондонского университетского колледжа Кирит Ардешна; профессор, директор по научному развитию медицинских факультетов Кильского и Любекского университетов Ханс Конрад Мюллер-Хермелинк; профессор, руководитель отделения патоморфологии Медицинского центра Университета штата Небраска Дэннис Д. Вайзенбургер; адъюнкт-профессор гематологии Института гематологии и медицинской онкологии L. e A. Seragnoli Болонского университета Пьер Луиджи Зинзани. Благодаря столь представительному участию в рамках двухдневной программы конференции прошло, по-моему, чрезвычайно содержательное, полезное и яркое обсуждение последних клинических и научных достижений в области онкологии и гематологии.

И вот что еще меня порадовало. Конференция продемонстрировала, что российская онкогематология, если мы говорим конкретно о лимфомах, уже значительно сократила отставание от западного уровня в главном — в результатах лечения. На конференции были представлены 37 постерных докладов онкогематологов из разных лечебных учреждений России. Три лучшие из этих научных и практических работ были отмечены призами и грамотами.

— На предыдущих конференциях по злокачественным лимфомам говорилось о необходимости принять российские стандарты и рекомендации по лечению этих заболеваний, а также внедрить единый всероссийский регистр пациентов с этой патологией. Эти задачи уже решены?

— Стандарты еще только создаются. И это небыстрый процесс, ведь мы говорим о документе не только медицинского, но и нормативного значения, в котором законодательно оформляются основы лечения таких пациентов.

На прошедшей конференции были обсуждены профессиональным сообществом и утверждены сразу две рекомендации: по лечению хронического лимфолейкоза и по профилактике тошноты и рвоты при лечении больных противоопухолевыми препаратами. Напомню, что в отличие от стандартов по оказанию медицинской помощи рекомендации не обязательны к выполнению. Но они, являясь путеводителем в повседневной лечебной работе, значительно облегчают ее для врачей и повышают эффективность. Хотела бы рассказать подробнее о первой из новых рекомендаций.

Начну с того, что для улучшения качества лечения злокачественных лимфом и объединения научного потенциала российских специалистов в 2010 году было создано два профессиональных сообщества — Национальное гематологическое общество и Российское общество онкогематологов. Эти объединения должны стать основной площадкой для разработки стандартов и новых рекомендаций по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. К тому же я убеждена, что участие в проектах профессиональных сообществ позволит клиницистам разных специальностей, а также патоморфологам наладить более эффективное взаимодействие, что, несомненно, улучшит результативность борьбы с лимфомами.

Так, примером деятельности Российского общества онкогематологов, председателем которого коллеги доверили стать мне, как раз и стало создание, причем всего за один год работы, рекомендаций по лечению хронического лимфолейкоза — самого распространенного вида лейкозов у взрослого населения в нашей стране. Финальное обсуждение этих рекомендаций состоялось в ходе работы конференции. Затем они были одобрены одним из лучших в мире специалистов по указанной патологии — профессором Халлеком (Германия). Это легло в основу проекта работы над российскими рекомендациями с привлечением международных экспертов как в качестве соавторов, так и рецензентов.

Эффект химиотерапии, являющейся основным методом лечения НХЛ, ограничен из-за токсичности этого метода. Радикально улучшить эффективность без повышения токсичности позволило применение моноклональных антител, целенаправленно поражающих злокачественные клетки. В российской клинической практике моноклональные антитела активно используются с 2000 г., а результаты лечения с использованием первого из препаратов этого класса — ритуксимаба — доказали их высокую эффективность, не сравнимую ни с одним другим препаратом, применявшимся до настоящего времени. Более того, моноклональные антитела используются во всех схемах лечения НХЛ и не имеют возрастных противопоказаний.

— А что бы вы могли сказать о новом регистре?

— Под эгидой Российского общества онкогематологов и некоммерческого партнерства «Равное право на жизнь» была разработана электронная система учета диагностики и лечения пациентов с онкологическими заболеваниями лимфоидной и кроветворной ткани, которая и называется регистром. Он будет полностью совместим с уже действующим в России компьютерным информационно-аналитическим комплексом «Канцер-регистр», в котором не были учтены многие важные данные относительно пациентов с лимфомами. Я говорю о данных диагностических процедур и характеристиках заболевания, результатах проводимого и планируемого лечения и о другой существенной информации.

Создание регистра, учитывающего различные характеристики пациентов с лимфомами,— это одно из научных направлений, но оно не только позволит оптимизировать бюджетные ресурсы с целью определения реальной потребности в дорогостоящих лекарствах для таких больных, но и послужит эффективным инструментом совершенствования системы лечебной помощи и доступности наиболее сложных и затратных методов диа-гностики. Мы видим сейчас живой интерес к новому регистру: все больше учреждений планируют установить у себя эту программу. Ну а для нас, членов Российского общества онкогематологов, новая разработка станет платформой для осуществления научного проекта по изучению в России, в частности, эпидемиологии злокачественных лимфом.

— Но ведь уже до начала этого проекта в России существует статистика по лимфомам?

— Конечно. В настоящее время в мире около миллиона человек страдают лимфомой. В России число таких больных составляет примерно 80 тысяч, и каждый год в стране регистрируется около 10 тысяч новых случаев заболевания, что выводит лимфому по приросту заболеваемости на 4-е место среди всей опухолевой патологии. В развитых странах за последние 20 лет число подобных пациентов возросло более чем на 50%. А еще примечательны такие цифры: в 1970-е годы в СССР среди онкогематологических заболеваний 75% являлись лейкозами и лишь 25% — лимфомами, а сегодня это соотношение составляет примерно 50:50%.

Под эгидой Российского общества онкогематологов и некоммерческого парт­нерства «Равное право на жизнь» была разработана электронная система учета диагностики и лечения пациентов с онкологическими заболеваниями лимфоидной и кроветворной ткани, которая и называется регистром. Он будет полностью совместим с уже действующим в России компьютерным информационно-аналитическим комплексом «Канцер-регистр», в котором не были учтены многие важные данные относительно пациентов с лимфомами.

— Не могли бы вы напомнить нашим читателям, что такое лимфома?

— Этим термином обозначают множество различных онкологических заболеваний лимфатической ткани, существенно отличающихся друг от друга по своим клиническим проявлениям и подходам к их лечению, но характеризующихся таким общим признаком, как увеличение лимфатических узлов, а нередко и поражение внутренних органов, где бесконтрольно накапливаются «опухолевые» лимфоциты. Лимфоцит — это клетка крови, являющаяся главным компонентом иммунной системы организма. При лимфоме в результате неограниченного деления «опухолевых» лимфоцитов их потомки заселяют лимфатические узлы и внутренние органы и грубо нарушают их нормальную работу.

— Каковы основные факторы риска развития лимфом?

— Пожалуй, наиболее бесспорными среди них сегодня считаются, во-первых, возраст, то есть большинство случаев лимфом диаг­ностируется у людей старше 60 лет; а во-вторых, иммунодефицит врожденный или приобретенный, т.е. любого происхождения. Например, ВИЧ-инфицированные пациенты, в зависимости от возраста и длительности данной патологии, заболевают лимфомами в 5—10 раз чаще, чем остальные. Приобретенный иммунодефицит, вызванный применением иммуносупрессивных препаратов у больных по поводу пересадки органов, также значительно повышает риск развития лимфом.

Лимфомы могут возникать при инфицировании человека вирусом Эпштейна—Барр. В основном от этого микроорганизма страдает коренное население западного побережья Африки, где заболеваемость лимфомами определенного варианта значительно выше, чем, например, в России. Но почему США по этому показателю далеко впереди нас, а также других европейских и азиатских стран, однозначно сказать трудно.

— Каковы первые симптомы лимфом?

— Первым симптомом лимфом, возникающим задолго до появления начальных гематологических признаков, обычно является увеличение лимфатических узлов на шее, в подмышечных впадинах или в паху. При этом в отличие от большинства инфекционных заболеваний увеличенные лимфатические узлы безболезненны, их размеры не уменьшаются со временем и при лечении антибиотиками.

Но могут появляться иные симптомы. Вследствие давления со стороны увеличенных селезенки, печени и других внутренних органов возникает дискомфорт — чувство переполнения в животе, затрудненное дыхание, распирающие боли, ощущение давления в месте расположения растущих опухолевых образований. И хотя чаще всего болезнь начинается с увеличения лимфатических узлов, и тогда развивается «классический» вариант данных опухолей, могут встречаться лимфомы, при которых лимфатические узлы не увеличиваются, так как заболевание первично поражает не их, а различные органы: селезенку, желудок, кишечник, легкие, головной мозг. Такие лимфомы называют экстранодальными.

Общими же симптомами, встречающимися при всех видах лимфом с разной частотой, являются слабость, лихорадка, потливость, потеря веса, кожный зуд.

В настоящее время в мире около миллиона человек страдают лимфомой. В России число таких больных составляет примерно 80 тысяч человек, и каждый год в стране регистрируется около 10 тысяч новых случаев заболевания, что выводит лимфому по приросту заболеваемости на 4-е место среди всей опухолевой патологии. В развитых странах мира за последние 20 лет число подобных пациентов возросло более чем на 50%. Если в 1970-е годы в СССР среди онкогематологических заболеваний 75% являлись лейкозами и лишь 25% — лимфомами, то сегодня это соотношение составляет примерно 50:50%.

— После врачебного осмотра каков дальнейший план обследований таких пациентов?

— Прежде всего необходим общий клинический и биохимический анализы крови, а также биопсия пораженного лимфатического узла с его последующим морфологическим и иммунологическим исследованием.

Если врач-патоморфолог находит в изучаемой ткани опухолевые клетки, то диаг­ноз лимфомы подтверждается. Следующий вопрос, который он должен решить: «К какому виду лимфомы относится опухоль?» Например, если при микроскопическом исследовании находят специфические для болезни Ходжкина клетки Березовского—Штернберга—Рида, то диагноз — «лимфома Ходжкина». Если же этих клеток нет, то лимфому, скорее всего, можно отнести к группе неходжкинских (НХЛ) с последующим уточнением подварианта.

Лучевая диагностика (рентгенологическое исследование, компьютерная, магнитно-резонансная томография) позволяет выявить наличие опухолевых образований в различных внутренних органах. Методы лучевой диагностики применяют и для определения стадии лимфомы. Исследование костного мозга проводится для выявления опухолевых клеток в костно-мозговой ткани. Наиболее же современные, сложные и дорогостоящие методы исследования помогают уточнить ряд тех особенностей лимфомы, которые-то и позволят онкогематологу XXI века дифференцировать лечение в зависимости от молекулярных особенностей опухоли. К этим методам относятся иммунофенотипирование, проточная цитометрия, цитогенетические и молекулярно-генетические исследования.

— Какие разновидности лимфом существуют?

— Все лимфомы делятся на две группы: лимфома Ходжкина и неходжкинские лимфомы (НХЛ).

Итак, НХЛ, которым в основном и была посвящена прошедшая конференция, это гетерогенная группа примерно из 40 опухолей, отличающихся по биологическим свойст­вам, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на терапию и прогнозу. Традиционно в нашей стране для определения этой патологии использовался предложенный Р. Вирховым в середине позапрошлого века термин «лимфосаркомы», являющийся синонимом термина «НХЛ». Выделение различных вариантов НХЛ, основанное изначально только на морфологических особенностях опухолей, сегодня базируется на иммунофенотипических характеристиках опухолевых клеток и является результатом комплексной оценки, учитывающей клиническую картину и различные биологические особенности.

Одни виды лимфом, называемые индолентными, имеют медленное и относительно благоприятное течение. Ряд других лимфом, напротив, характеризуется быстрым прогрессированием, появлением тягостных симптомов и требует немедленного начала лечения. Их называют агрессивными. Долгое время существовали различные классификации, включающие разные названия и термины для обозначения одного и того же вида НХЛ. Это было очень неудобно со всех позиций. В 2001 г. была принята первая классификация ВОЗ, которая совершенствовалась, и сегодня используется в большинстве стран мира ее последний вариант 2008 года.

— А у лимфом описаны стадии развития, как у других опухолевых болезней?

— Определение стадии лимфомы помогает понять степень распространенности заболевания, и эта информация чрезвычайно важна для разработки программы лечения. В соответствии с общепринятой международной классификацией (ее обозначают как классификация Анн-Арбор по названию города в США, где она была принята в 1971 г.) выделяют 4 стадии заболевания: I, II, III и IV. К стадии обычно добавляют буквы А или Б, которые указывают на наличие или отсут­ствие 3-х важных симптомов интоксикации, которые могут встречаться у больных лимфомой: лихорадки, выраженной ночной потливости и снижения веса. Если используют букву А — это означает, что вышеуказанные симптомы отсутствуют, а если Б — то они присутствуют.

В классификации выделены стадии заболевания, которые могут быть условно обозначены как местные (I и II) и распространенные — (III и IV). При постановке диагноза «лимфома стадии I» допускается вовлечение в опухолевый процесс одной области лимфатических узлов; при II стадии — двух и более областей лимфатических узлов с одной стороны диафрагмы; при III стадии допускается поражение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы. А если мы говорим о IV стадии, значит, процесс распространенный и помимо лимфатических узлов поражены другие структуры.

— Как проводится лечение лимфом?

— Индолентные лимфомы в отдельных случаях могут не требовать лечения, достаточным является наблюдение онкогематолога. Однако появление первых признаков прогрессирования заболевания — увеличение лимфатических узлов, нарастание слабости, повышение температуры — требует начала терапии. Для лечения НХЛ применяются все виды противоопухолевой терапии. Основными факторами, влияющими на выбор терапевтической тактики, являются: распространенность, морфоиммунологический вариант опухоли, первичная или преимущественная локализация опухолевого поражения, факторы прогноза.

Хирургическое лечение используется с наименьшей частотой. Основным показанием являются первичные локализованные опухоли ЖКТ, если они сопровождаются развитием угрожающих жизни больного осложнений. Спленэктомия выполняется редко, по строгим показаниям. Лучевая терапия является высокоэффективным методом лечения НХЛ. Она может использоваться на всех этапах болезни, правда, возможности ее неодинаковы. И хотя в качестве самостоятельного метода лечения применяется редко, она с успехом сочетается с другими лечебными воздействиями, особенно химиотерапией. Большое распространение получила комбинированная химиолучевая терапия начальных (I—II) стадий НХЛ, причем подобное лечение применяется при любом морфологическом варианте НХЛ; в этом случае лучевая терапия всегда осуществляется после завершения лекарственной терапии.

Лучевая диагностика (рентгенологическое исследование, компьютерная, магнитно-резонансная томография) позволяет выявить наличие опухолевых образований в различных внутренних органах. Методы лучевой диагностики применяют и для определения стадии лимфомы. Исследование костного мозга проводится для выявления опухолевых клеток в костно-мозговой ткани. Наиболее же современные, сложные и дорогостоящие методы исследования помогают уточнить ряд тех особенностей лимфомы, которые-то и позволят онкогематологу XXI века дифференцировать лечение в зависимости от молекулярных особенностей опухоли. К этим методам относятся иммунофенотипирование, проточная цитометрия, цитогенетические и молекулярно-генетические исследования.

В подавляющем же большинстве клинических проявлений НХЛ базовым мероприятием является химиотерапия — как в виде самостоятельного метода, так и в сочетании с другими терапевтическими подходами.

Продолжительность жизни больных НХЛ высокой степени злокачественности сегодня находится в прямой зависимости от результатов лечения: 5-летняя выживаемость при достижении полной ремиссии составляет 50%, в то время как при частичной она равна лишь 15%. Это обусловливает необходимость проведения адекватной терапии при агрессивных НХЛ сразу с момента установления диагноза с целью достижения максимального эффекта — полной ремиссии. При индолентных лимфомах менее выражена зависимость продолжительности жизни от эффективности лечения: 5-летняя выживаемость превышает 80% независимо от достижения полной или частичной ремиссии, хотя задачей терапии всегда следует считать достижение полной ремиссии.

Комбинированная химиолучевая терапия III стадий не превосходит по результатам одну химиотерапию, а при IV стадиях она малоэффективна, так как облучение отдельных доступных зон носит паллиативный характер. Основным методом лечения распространенных форм НХЛ является химиотерапия, интенсивность которой зависит от степени злокачественности опухоли и клинических проявлений. Высокоагрессивные лимфомы лечатся по программам химиотерапии для острых лимфобластных лейкозов или сходных с ними. Целью лечения агрессивных и высокоагрессивных лимфом является излечение. Однако это возможно не во всех случаях. Одной из эффективных программ лечения агрессивных и высокоагрессивных лимфом является высокодозная химиотерапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток.

Таковы были основные направления лечения лимфом до 2000 года, после чего в борьбе с этой опухолевой болезнью, образно говоря, завершилась старая эра и началась новая.

— Еще ее называют эрой ритуксимаба или эрой моноклональных антител в онкологии…

— Именно так, только поправлю вас, что не только в онкологии, а и во многих других областях медицины. Хотела бы теперь остановиться на основных преимуществах применения ритуксимаба, целенаправленно поражающего опухолевые клетки, для лечения лимфом.

Во-первых, этот препарат эффективен практически при всех вариантах НХЛ, в том числе и наиболее агрессивных. Напомню, что отличительной чертой современной борьбы с лимфомами является то, что практически для каждого варианта лимфом выявляются свои линии совершенствования терапии. Так, при диффузной В-крупноклеточной лимфоме преимущественно используются возможности интенсификации лечения; при фолликулярной лимфоме важна продолжительная поддерживающая терапия с целью максимального продления достигнутой ремиссии; а при лимфоме зоны мантии целесообразно применение интенсивной терапии у молодых и сочетание умеренно интенсивных режимов с поддерживающей терапией у пожилых больных. И на каждом этапе лечения разных видов лимфом ключевым препаратом сегодня является ритуксимаб. Новые агенты разрабатываются и изучаются также для лечения Т-клеточных лимфом и множественной миеломы.

Во-вторых, это лекарство не только хорошо сочетается с химиопрепаратами, но и при их комбинированном применении наблюдается синергизм. Кстати, эта закономерность сегодня активно используется при создании новых препаратов для борьбы с лимфомами. В частности, многообещающие результаты показывают так называемые иммуноконъюгаты, соединяющие в себе моноклональное антитело и химиопрепарат, что позволяет направлять и усиливать воздействие непо­средственно на опухолевые клетки.

В-третьих, из-за хорошей переносимости ритуксимаб, не добавляющий новых побочных эффектов к «традиционным» вариантам комбинированной терапии, не имеет возраст­ного ценза. Больной любого возраста может получать это лекарство, что значительно расширяет возможности современного лечения лимфом.

В-четвертых, при назначении ритуксимаба пациентам с агрессивными лимфомами значительно увеличилось число больных, у которых наблюдается полная регрессия заболевания, иначе говоря, длительное, многолетнее благополучие, о чем в «эру до моноклональных антител» нельзя было и мечтать. Что же касается индолентных лимфом и фолликулярных в частности, то здесь благодаря ритуксимабу удалось не только повысить число пациентов в состоянии полной ремиссии, но и увеличить общую выживаемость больных. А это огромное достижение! Такого не удалось добиться ни на одном новом химиопрепарате, появлявшемся на протяжении всей 40-летней истории химиотерапии лимфом.

Итак, с помощью моноклональных антител в лечении этих опухолей произошел подлинный прорыв. Сегодня, хотя и не у всех, но уже у многих пациентов с лимфомами прогрессирование этого заболевания можно поставить под контроль так же, как это возможно в отношение таких «болезней стареющего человечества», как, например, гипертония или диабет.

— Выступая год назад на VII конференции «Злокачественные лимфомы», вы говорили о том, что обеспеченность ритуксимабом российских пациентов, страдающих лимфомами, оставляет желать лучшего. Например, в 2010 году лишь примерно 50% из них получали в терапии как агрессивных, так и индолентных форм НХЛ моноклональные антитела. Изменилась ли ситуация за прошедший год?

— Да, она изменилась, и в лучшую сторону. Благодаря федеральной программе «Семь нозологий» для этой категории больных лечение ритуксимабом, а это обычно курс из 8 инъекций препарата, каждая из которых стоит около 5 тысяч долларов, сейчас обеспечивается государством бесплатно. Сегодня лечение ритуксимабом получают уже значительно больше пациентов, чем в 2010 году. Но препаратом обеспечены еще не все больные. Только что я посетила один из отечественных фармацевтических заводов в Уфе, где осуществляется финальная стадия производства ритуксимаба. Надеюсь, что это позволит обеспечить всех без исключения пациентов, нуждающихся в терапии ритук-симабом.

За прошедший год улучшилась и диагностика лимфом за счет того, что повысилась оснащенность лабораторий и профессиональная подготовка их сотрудников. В результате в регионах появились новые возможности для проведения иммуногистохимических и молекулярно-генетических исследований, а значит, для большего числа больных теперь будет установлен точный диагноз и улучшится качество лечения.

— Если удастся обеспечить всех отечественных пациентов с лимфомами, нуждающихся в лечении ритуксимабом, этим препаратом, то мы догоним развитые страны по показателям лечения данных опухолей?

— У нас нет отставания от наших западных коллег по результатам терапии. Нас беспокоит только своевременное обеспечение всех нуждающихся пациентов. Отставание еще сохраняется за счет того, что у западных пациентов больше возможностей получения терапии с трансплантацией костного мозга — у нас в стране таких центров недостаточно. Уровень подготовки наших врачей не хуже, но в развитых странах выше число центров, где проводят то и другое лечение.